Skojarzenie pembrolizumabu i kabozantynibu u pacjentów z zaawansowanymi mięsakami (PEMBROCABOSARC)

Kryteria przyjęcia:

1. Histologia: niezróżnicowany mięsak pleomorficzny (warstwa 1), kostniakomięsak (warstwa 2) lub mięsak Ewinga (warstwa 3),
2. Zaawansowana choroba nieoperacyjna / przerzutowa,
3. Nawrót choroby lub progresja po standardowej terapii,
4. Udokumentowana progresja zgodnie z kryteriami RECIST.
5. Dostarczyli tkankę zmiany nowotworowej z archiwalnej próbki tkanki sprzed < 3 miesięcy, uzyskanej z miejscowo zaawansowanej choroby lub przerzutów bez późniejszego leczenia od lub z nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub wycinającej,
6. Koniec z trzech poprzednich linii terapii systemowej zaawansowanej choroby,
7. Wiek ≥ 18 lat,
8. Grupa Wschodniej Spółdzielni Onkologicznej ≤ 1,
9. Mierzalna choroba zgodnie z RECIST v1.1 poza jakimkolwiek wcześniej napromieniowanym polem. Przynajmniej jedno miejsce chorobowe musi mieć wymiar jednowymiarowy ≥ 10 mm,
10. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące,
11. Uczestnik musi mieć zaawansowaną chorobę i nie może być kandydatem do innego zatwierdzonego schematu terapeutycznego, o którym wiadomo, że zapewnia znaczącą korzyść kliniczną na podstawie oceny badacza,
12. Brak objawowej choroby ośrodkowego układu nerwowego,
13. Brak przewlekłego stosowania glikokortykosteroidów.
14. Prawidłowa czynność hematologiczna, nerkowa, metaboliczna i wątrobowa,
15. Brak wcześniejszej lub współistniejącej choroby nowotworowej zdiagnozowanej lub leczonej w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka przejściowokomórkowego pęcherza moczowego in situ,
16. Co najmniej trzy tygodnie od ostatniej chemioterapii, immunoterapii i dwa tygodnie na inne leczenie farmakologiczne i/lub radioterapię,
17. Powrót do stopnia ≤ 1 po jakimkolwiek zdarzeniu niepożądanym (AE) wynikającym z wcześniejszego leczenia (z wyłączeniem łysienia dowolnego stopnia, bezbolesnej neuropatii obwodowej stopnia ≤ 2 i stopnia ≤ 2 związanego z wydzielaniem hormonalnym wymagającego leczenia lub hormonalnej terapii zastępczej) (zgodnie z NCI-CTCAE , wersja 5.0). W przypadku pacjentów wcześniej leczonych radioterapią muszą być wyleczeni ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc,
18. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Zarówno kobiety, jak i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 medycznie dopuszczalnych metod antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Pacjentki w wieku rozrodczym to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie miesiączkowały przez ≥ 1 rok,
19. Dobrowolne, podpisane i opatrzone datą pisemne świadome zgody przed jakąkolwiek określoną procedurą badania,
20. Pacjenci z ubezpieczeniem społecznym zgodnie z prawem francuskim.

Kryteria wyłączenia:

1. wcześniejsze leczenie pembrolizumabem lub kabozantynibem,
2. był wcześniej leczony przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub antygenem 4 związanym z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumabor inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych),
3. Dowody na postępujące lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub opon mózgowo-rdzeniowych,
4. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji; kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety planujący poczęcie lub spłodzenie dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku,
5. Udział w badaniu obejmującym interwencję medyczną lub terapeutyczną w ciągu ostatnich 21 dni,
6. Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu,
7. Pacjent niezdolny do przestrzegania procedur badania z przyczyn geograficznych, rodzinnych, społecznych lub psychologicznych,
8. Pacjent niezdolny do przełykania,
9. Znana nadwrażliwość na jakikolwiek badany lek lub na składniki jego preparatu,
10. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza nie jest uważana za formę leczenia systemowego i jest dozwolona.
11. ma rozpoznanie niedoboru odporności lub jest poddawany ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego,
12. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, historia niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało sterydów, obecne zapalenie płuc/choroba śródmiąższowa płuc, polekowe zapalenie płuc, organizujące się zapalenie płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie),
13. Ma znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrycie RNA HCV [jakościowo]).
14. Ma znaną historię zakażenia wirusem HIV i/lub czynnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis),
15. Leczenie lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak antywitamina K, inhibitory trombiny lub czynnika Xa lub leki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel),
16. przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu miąższowego,
17. ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w momencie włączenia do badania,
18. Pacjent ma skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms w ciągu 28 dni przed leczeniem. Uwaga: jeśli początkowy odstęp QTcF wynosi > 500 ms, należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępie co najmniej 3 minut. Jeśli średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF wynosi ≤ 500 ms, pacjent spełnia kryteria kwalifikacyjne w tym zakresie,
19. Pacjent wymaga przewlekłego jednoczesnego leczenia silnymi induktorami CYP3A4
20. U uczestnika wystąpiły którekolwiek z poniższych: Klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku, Krwioplucie ≥ 2,5 ml krwi czerwonej w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku, Wszelkie inne objawy wskazujące na zapalenie płuc krwotok w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku, pacjent ma radiograficzne dowody kawitacji zmian w płucach, pacjent ma guz w kontakcie, naciekający lub otaczający jakiekolwiek główne naczynia krwionośne, lub pacjent ma dowody naciekania guza przez przewodu pokarmowego lub jakiekolwiek objawy guza wewnątrztchawiczego lub wewnątrzoskrzelowego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu.
21. Pacjent ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany, które są w pełni opisane w protokole badania: z dużym ryzykiem powstania przetoki, w tym założeniem rurki PEG w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej terapii,
22. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
23. Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
24. Uczestnik planuje poddać się zabiegowi chirurgii jamy ustnej/inwazyjnemu zabiegowi stomatologicznemu w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 3 miesiące po ostatniej dawce badanego leku lub miał taki zabieg w ciągu 3 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku.