Kombination von Pembrolizumab und Cabozantinib bei Patienten mit fortgeschrittenen Sarkomen (PEMBROCABOSARC)

Einschlusskriterien:

1. Histologie: undifferenziertes pleomorphes Sarkom (Stratum 1), Osteosarkom (Stratum 2) oder Ewing-Sarkom (Stratum 3),
2. Fortgeschrittene nicht resezierbare / metastasierte Erkrankung,
3. Krankheitsrezidive oder -progression nach Standardtherapie,
4. Dokumentierter Verlauf nach RECIST-Kriterien.
5. Gewebe einer Tumorläsion aus einer < 3 Monate alten archivierten Gewebeprobe bereitgestellt haben, die bei lokal fortgeschrittener Erkrankung oder Metastasen ohne nachfolgende Behandlung seitdem oder aus einer neu erhaltenen Stanz- oder Exzisionsbiopsie entnommen wurde,
6. Nicht mehr von drei früheren Linien der systemischen Therapie für fortgeschrittene Erkrankungen,
7. Alter ≥ 18 Jahre,
8. Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1,
9. Messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 außerhalb eines zuvor bestrahlten Feldes. Mindestens eine Krankheitsstelle muss eindimensional ≥ 10 mm sein,
10. Lebenserwartung > 3 Monate,
11. Der Teilnehmer muss eine fortgeschrittene Erkrankung haben und darf kein Kandidat für ein anderes zugelassenes Therapieschema sein, von dem bekannt ist, dass es einen signifikanten klinischen Nutzen bietet, basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes,
12. Keine symptomatische Erkrankung des zentralen Nervensystems,
13. Keine chronische Anwendung von Glukokortikoiden.
14. Angemessene hämatologische, renale, metabolische und hepatische Funktion,
15. Keine frühere oder gleichzeitige maligne Erkrankung, die in den letzten 2 Jahren diagnostiziert oder behandelt wurde, mit Ausnahme eines angemessen behandelten In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses, eines Basal- oder Plattenepithelkarzinoms oder eines In-situ-Übergangsblasenzellkarzinoms,
16. Mindestens drei Wochen seit der letzten Chemotherapie, Immuntherapie und zwei Wochen für jede andere pharmakologische Behandlung und/oder Strahlentherapie,
17. Erholung auf Grad ≤ 1 von allen unerwünschten Ereignissen (AE), die aus einer vorherigen Behandlung stammen (ausgenommen Alopezie jeden Grades, nicht schmerzhafte periphere Neuropathie Grad ≤ 2 und endokrinbedingter Grad ≤ 2, die eine Behandlung oder einen Hormonersatz erfordern) (gemäß NCI-CTCAE , Version 5.0). Bei Patienten, die zuvor mit Strahlentherapie behandelt wurden, müssen sie sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben.
18. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Sowohl Frauen als auch Männer müssen zustimmen, während der gesamten Behandlungsdauer und für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung 2 medizinisch akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden. Personen im gebärfähigen Alter sind Personen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit ≥ 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten,
19. Freiwillige unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärungen vor einem bestimmten Studienverfahren,
20. Patienten mit einer Sozialversicherung gemäß dem französischen Gesetz.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit Pembrolizumab oder Cabozantinib,
2. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumabor) erhalten andere Antikörper oder Medikamente, die speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen),
3. Nachweis von progressiven oder symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems oder leptomeningeale Metastasen,
4. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden; Frauen, die schwanger sind oder stillen, Männer oder Frauen, die beabsichtigen, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments,
5. Teilnahme an einer Studie mit medizinischer oder therapeutischer Intervention in den letzten 21 Tagen,
6. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie,
7. Patienten, die aus geografischen, familiären, sozialen oder psychologischen Gründen nicht in der Lage sind, den Studienverfahren zu folgen und diese einzuhalten,
8. Patient kann nicht schlucken,
9. Bekannte Überempfindlichkeit gegen ein beteiligtes Studienmedikament oder seine Formulierungsbestandteile,
10. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Die Substitutionstherapie gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist erlaubt.
11. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung,
12. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Vorgeschichte von nicht infektiöser Pneumonitis, die Steroide erforderte, aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung, arzneimittelinduzierte Pneumonitis, organisierende Pneumonie oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans. Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig,
13. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) Infektion.
14. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion und / oder einer aktiven TB (Bacillus Tuberculosis),
15. Behandlung mit Antikoagulanzien wie Anti-Vitamin-K-, Thrombin- oder Faktor-Xa-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel),
16. Frühere allogene Knochenmarktransplantation oder Transplantation solider Organe,
17. Hat eine aktive Infektion, die bei Studieneintritt eine systemische Behandlung erfordert,
18. Das Subjekt hat innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung ein korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms. Hinweis: Wenn ein anfängliches QTcF von > 500 ms festgestellt wird, sollten zwei zusätzliche EKGs im Abstand von mindestens 3 Minuten durchgeführt werden. Wenn der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF ≤ 500 ms beträgt, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht,
19. Das Subjekt benötigt eine chronische Begleitbehandlung mit starken CYP3A4-Induktoren
20. Der Proband hat eines der folgenden erlebt: Klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung Hämoptyse von ≥ 2,5 ml rotem Blut innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung Alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenentzündung hinweisen Hämorrhagie innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, Der Proband hat röntgenologische Hinweise auf kavitierende Lungenläsion(en), Der Proband hat einen Tumor in Kontakt mit größeren Blutgefäßen, der in sie eindringt oder sie umschließt, oder Der Proband hat Hinweise auf einen Tumor, der in die eindringt Gastrointestinaltrakt oder Anzeichen eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib.
21. Der Proband hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände, die im Studienprotokoll vollständig beschrieben sind: Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Magen-Darm-Erkrankungen, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, andere damit verbundene Erkrankungen mit hohem Risiko einer Fistelbildung einschließlich PEG-Sondenanlage innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studientherapie,
22. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Hinweis: Saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
23. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie beeinflussen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
24. Der Proband plant, sich innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie einer oralen Operation/invasiven zahnärztlichen Behandlung zu unterziehen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung, oder hatte einen solchen Eingriff innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.