Combinación de pembrolizumab y cabozantinib en pacientes con sarcomas avanzados (PEMBROCABOSARC)

Criterios de inclusión:

1. Histología: sarcoma pleomórfico indiferenciado (estrato 1), osteosarcoma (estrato 2) o sarcoma de Ewing (estrato 3),
2. Enfermedad avanzada no resecable / metastásica,
3. Enfermedad recurrente o progresión después de la terapia estándar,
4. Progresión documentada según criterios RECIST.
5. Han proporcionado tejido de una lesión tumoral a partir de una muestra de tejido de archivo de < 3 meses de antigüedad obtenida en una enfermedad localmente avanzada, o metástasis sin tratamiento posterior desde o a partir de una biopsia central o por escisión recién obtenida,
6. No más de las tres líneas previas de terapia sistémica para la enfermedad avanzada,
7. Edad ≥ 18 años,
8. Grupo Oncológico Cooperativo del Este ≤ 1,
9. Enfermedad medible según RECIST v1.1 fuera de cualquier campo previamente irradiado. Al menos un sitio de la enfermedad debe ser unidimensionalmente ≥ 10 mm,
10. Esperanza de vida > 3 meses,
11. El participante debe tener una enfermedad avanzada y no debe ser candidato para otro régimen terapéutico aprobado que se sepa que proporciona un beneficio clínico significativo según el criterio del investigador.
12. Sin enfermedad sintomática del sistema nervioso central,
13. No uso crónico de glucocorticoides.
14. Función hematológica, renal, metabólica y hepática adecuada,
15. Ninguna enfermedad maligna previa o concurrente diagnosticada o tratada en los últimos 2 años, excepto por carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, carcinoma de células cutáneas basales o escamosas, o carcinoma de células vesicales de transición in situ,
16. Al menos tres semanas desde la última quimioterapia, inmunoterapia y dos semanas para cualquier otro tratamiento farmacológico y/o radioterapia,
17. Recuperación a grado ≤ 1 de cualquier evento adverso (EA) derivado de un tratamiento previo (excluyendo alopecia de cualquier grado, neuropatía periférica no dolorosa grado ≤ 2 y grado endocrino ≤ 2 que requiere tratamiento o reemplazo hormonal) (según NCI-CTCAE , versión 5.0). Para los pacientes previamente tratados con radioterapia, deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación.
18. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Tanto las mujeres como los hombres deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos médicamente aceptables durante el período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de menstruación durante ≥ 1 año,
19. Consentimientos informados escritos voluntarios firmados y fechados antes de cualquier procedimiento de estudio específico,
20. Pacientes con una seguridad social de conformidad con la Ley francesa.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con pembrolizumab o cabozantinib,
2. Ha recibido tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluido ipilimumabor cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control),
3. Evidencia de metástasis progresivas o sintomáticas del sistema nervioso central o leptomeníngeas,
4. Hombres o mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz; mujeres que están embarazadas o amamantando, hombres o mujeres que planean concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio,
5. Participación en un estudio que involucre una intervención médica o terapéutica en los últimos 21 días,
6. Inscripción previa en el presente estudio,
7. Paciente incapaz de seguir y cumplir con los procedimientos del estudio debido a razones geográficas, familiares, sociales o psicológicas,
8. Paciente incapaz de tragar,
9. Hipersensibilidad conocida a cualquier fármaco del estudio involucrado o a sus componentes de formulación,
10. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
11. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
12. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió esteroides, neumonitis actual/enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis),
13. Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado).
14. Tiene antecedentes conocidos de infección por VIH y/o TB activa (Bacillus Tuberculosis),
15. Tratamiento con anticoagulantes como antivitamina K, trombina o inhibidores del factor Xa, o agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel),
16. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido,
17. Tiene una infección activa que requiere tratamiento sistémico al ingresar al estudio,
18. El sujeto tiene un intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de los 28 días anteriores al tratamiento. Nota: si se determina que el QTcF inicial es > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales separados por al menos 3 minutos. Si el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF es ≤ 500 ms, el sujeto cumple la elegibilidad en este sentido,
19. El sujeto requiere tratamiento concomitante crónico de inductores potentes de CYP3A4
20. El sujeto ha experimentado alguno de los siguientes: sangrado gastrointestinal clínicamente significativo dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, hemoptisis de ≥ 2,5 ml de sangre roja dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, cualquier otro signo indicativo de enfermedad pulmonar hemorragia dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, El sujeto tiene evidencia radiográfica de lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s), El sujeto tiene tumor en contacto con, invadiendo o recubriendo cualquiera de los vasos sanguíneos principales, o El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI, o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib.
21. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente significativa o reciente no controlada que incluye, entre otras, las siguientes condiciones que se describen completamente en el protocolo del estudio: Trastornos cardiovasculares, Trastornos gastrointestinales, particularmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, Otros trastornos asociados con un alto riesgo de formación de fístula, incluida la colocación de un tubo PEG dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio,
22. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
23. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
24. El sujeto planea someterse a una cirugía oral/procedimiento dental invasivo dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de selección hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio o se sometió a dicho procedimiento dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.