Комбинация пембролизумаба и кабозантиниба у пациентов с запущенными саркомами (PEMBROCABOSARC)

Критерии включения:

1. Гистология: недифференцированная плеоморфная саркома (слой 1), остеосаркома (слой 2) или саркома Юинга (слой 3),
2. Запущенное неоперабельное/метастатическое заболевание,
3. Рецидив заболевания или прогрессирование после стандартной терапии,
4. Документированное прогрессирование в соответствии с критериями RECIST.
5. Предоставили ткань опухолевого поражения из архивного образца ткани возрастом < 3 месяцев, полученного при местно-распространенном заболевании или метастазах без последующего лечения после или из недавно полученной центральной или эксцизионной биопсии,
6. Не более трех предыдущих линий системной терапии запущенного заболевания,
7. Возраст ≥ 18 лет,
8. Восточная кооперативная онкологическая группа ≤ 1,
9. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST v1.1 за пределами любого ранее облученного поля. По крайней мере один очаг заболевания должен быть одномерным ≥ 10 мм,
10. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев,
11. У участника должно быть запущенное заболевание, и он не должен быть кандидатом на другой одобренный терапевтический режим, о котором известно, что он обеспечивает значительную клиническую пользу на основании заключения исследователя,
12. Отсутствие симптоматического заболевания центральной нервной системы,
13. Отсутствие длительного применения глюкокортикоидов.
14. Адекватная гематологическая, почечная, метаболическая и печеночная функции,
15. Отсутствие предшествующего или сопутствующего злокачественного заболевания, диагностированного или леченного за последние 2 года, за исключением адекватно леченной карциномы шейки матки in situ, базально- или плоскоклеточного рака кожи или переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря in situ,
16. Не менее трех недель после последней химиотерапии, иммунотерапии и двух недель для любого другого фармакологического лечения и/или лучевой терапии,
17. Восстановление до степени ≤ 1 после любого нежелательного явления (НЯ), связанного с предшествующим лечением (за исключением алопеции любой степени, безболезненной периферической невропатии степени ≤ 2 и степени эндокринной невропатии ≤ 2, требующей лечения или замены гормонов) (согласно NCI-CTCAE , версия 5.0). Для пациентов, ранее получавших лучевую терапию, они должны были вылечиться от всех связанных с облучением токсических эффектов, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита.
18. У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Как женщины, так и мужчины должны согласиться на использование 2 приемлемых с медицинской точки зрения методов контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Субъекты с детородным потенциалом - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение ≥ 1 года,
19. Добровольные письменные информированные согласия, подписанные и датированные, перед любой конкретной процедурой исследования,
20. Пациенты с социальным обеспечением в соответствии с французским законодательством.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение пембролизумабом или кабозантинибом,
2. Получал предшествующую терапию антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антигеном-4, ассоциированным с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4) (включая ипилимумабор любой другое антитело или лекарство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек),
3. Доказательства прогрессирующих или симптоматических метастазов в ЦНС или лептоменингеальных метастазов,
4. Мужчины или женщины детородного возраста, не использующие эффективный метод контрацепции; женщины, которые беременны или кормят грудью, мужчины или женщины, которые планируют забеременеть или стать отцами детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы исследуемого лечения,
5. Участие в исследовании, включающем медицинское или терапевтическое вмешательство в течение последних 21 дня,
6. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании,
7. Пациент не может следовать и соблюдать процедуры исследования по каким-либо географическим, семейным, социальным или психологическим причинам,
8. Больной не может глотать,
9. Известная гиперчувствительность к любому участвующему в исследовании лекарственному средству или компонентам его состава,
10. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия не считается формой системного лечения и разрешена.
11. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения,
12. Идиопатический легочный фиброз в анамнезе, неинфекционный пневмонит в анамнезе, потребовавший назначения стероидов, текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких, медикаментозный пневмонит, организующаяся пневмония или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз),
13. Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции.
14. Имеет в анамнезе ВИЧ-инфекцию и/или активный туберкулез (Bacillus Tuberculosis),
15. Лечение антикоагулянтами, такими как антивитамин К, ингибиторы тромбина или фактора Ха, или антиагреганты (например, клопидогрел),
16. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация паренхиматозных органов,
17. Имеет активную инфекцию, требующую системного лечения при включении в исследование,
18. У субъекта скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF), > 500 мс в течение 28 дней до лечения. Примечание: если установлено, что исходный интервал QTcF > 500 мс, необходимо выполнить две дополнительные ЭКГ с интервалом не менее 3 минут. Если среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF составляет ≤ 500 мс, субъект отвечает требованиям в этом отношении,
19. Субъекту требуется длительное сопутствующее лечение сильными индукторами CYP3A4.
20. Субъект испытал любое из следующего: клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, кровохарканье ≥ 2,5 мл красной крови в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, любые другие признаки, указывающие на легочное кровоизлияние в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, у субъекта есть рентгенологические признаки кавитирующего легочного поражения, у субъекта есть опухоль, контактирующая с крупными кровеносными сосудами, прорастающая или покрывающая их, или у субъекта есть признаки прорастания опухолью в желудочно-кишечного тракта или любых признаков эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли в течение 28 дней до приема первой дозы кабозантиниба.
21. Субъект имеет неконтролируемое, серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния, которые полностью описаны в протоколе исследования: сердечно-сосудистые расстройства, желудочно-кишечные расстройства, особенно те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свищей, другие связанные расстройства с высоким риском образования свищей, включая установку зонда ЧЭГ в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемой терапии,
22. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
23. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.
24. Субъект планирует провести операцию на полости рта/инвазивную стоматологическую процедуру в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и через 3 месяца после последней дозы исследуемого лечения, или перенес такую ​​процедуру в течение 3 месяцев после первой дозы исследуемого лечения.