Kombination af Pembrolizumab og Cabozantinib hos patienter med avanceret sarkom (PEMBROCABOSARC)

Inklusionskriterier:

1. Histologi: udifferentieret pleomorft sarkom (lag 1), osteosarkom (lag 2) eller Ewing sarkom (lag 3),
2. Avanceret ikke-operabel/metastatisk sygdom,
3. Tilbagevendende sygdom eller progression efter standardbehandling,
4. Dokumenteret progression i henhold til RECIST kriterier.
5. have leveret væv fra en tumorlæsion fra < 3 måneder gammel arkivvævsprøve opnået på lokalt fremskreden sygdom eller metastatis uden efterfølgende behandling siden eller fra en nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi,
6. Ikke mere af tre tidligere linjer af systemisk terapi for fremskreden sygdom,
7. Alder ≥ 18 år,
8. Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1,
9. Målbar sygdom ifølge RECIST v1.1 uden for ethvert tidligere bestrålet felt. Mindst et sygdomssted skal være endimensionelt ≥ 10 mm,
10. Forventet levetid > 3 måneder,
11. Deltageren skal have fremskreden sygdom og må ikke være kandidat til et andet godkendt terapeutisk regime, der vides at give betydelige kliniske fordele baseret på investigators vurdering,
12. Ingen symptomatisk sygdom i centralnervesystemet,
13. Ingen kronisk brug af glukokortikoider.
14. Tilstrækkelig hæmatologisk, nyre-, metabolisk og hepatisk funktion,
15. Ingen tidligere eller sideløbende malign sygdom diagnosticeret eller behandlet inden for de sidste 2 år bortset fra tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom i livmoderhalsen, basal- eller pladecellecarcinom eller in situ overgangsblærecellecarcinom,
16. Mindst tre uger siden sidste kemoterapi, immunterapi og to uger for enhver anden farmakologisk behandling og/eller strålebehandling,
17. Genopretning til grad ≤ 1 fra enhver bivirkning (AE) afledt af tidligere behandling (eksklusive alopeci af enhver grad, ikke-smertefuld perifer neuropati grad ≤ 2 og endokrin-relateret grad ≤ 2, der kræver behandling eller hormonudskiftning) (ifølge NCI-CTCAE) , version 5.0). For patienter, der tidligere er behandlet med strålebehandling, skal de være kommet sig fra alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke have behov for kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis,
18. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. Både kvinder og mænd skal acceptere at anvende 2 medicinsk acceptable præventionsmetoder i hele behandlingsperioden og i 6 måneder efter seponering af behandlingen. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i ≥ 1 år,
19. Frivillige underskrevne og daterede skriftlige informerede samtykker forud for en specifik undersøgelsesprocedure,
20. Patienter med en social sikring i overensstemmelse med den franske lov.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med Pembrolizumab eller Cabozantinib,
2. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumabor evt. andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje),
3. Tegn på fremadskridende eller symptomatisk centralnervesystem eller leptomeningeale metastaser,
4. Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke bruger en effektiv præventionsmetode; kvinder, der er gravide eller ammer, mænd eller kvinder, der planlægger at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, begyndende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen,
5. Deltagelse i en undersøgelse, der involverer en medicinsk eller terapeutisk intervention inden for de sidste 21 dage,
6. Tidligere tilmelding til denne undersøgelse,
7. Patienten er ude af stand til at følge og overholde undersøgelsesprocedurerne på grund af geografiske, familiære, sociale eller psykologiske årsager,
8. Patient ude af stand til at synke,
9. Kendt overfølsomhed over for ethvert involveret undersøgelseslægemiddel eller dets formuleringskomponenter,
10. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
11. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling,
12. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, anamnese med ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede steroider, aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiserende lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt,
13. Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion.
14. har en kendt historie med HIV-infektion og/eller aktiv TB (Bacillus Tuberculosis),
15. Behandling med antikoagulantia såsom anti-K-vitamin, trombin eller faktor Xa-hæmmere eller trombocythæmmende midler (f.eks. clopidogrel),
16. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation,
17. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk behandling ved studiestart,
18. Forsøgspersonen har et korrigeret QT-interval beregnet med Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms inden for 28 dage før behandling. Bemærk: Hvis initial QTcF viser sig at være > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er adskilt med mindst 3 minutter. Hvis gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF er ≤ 500 ms, opfylder emnet berettigelse i denne henseende,
19. Forsøgspersonen kræver kronisk samtidig behandling af stærke CYP3A4-inducere
20. Forsøgspersonen har oplevet et eller flere af følgende: Klinisk signifikant gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, hæmoptyse på ≥ 2,5 mL rødt blod inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, alle andre tegn, der tyder på pulmonal blødning inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, forsøgspersonen har radiografisk tegn på kaviterende lungelæsioner, forsøgspersonen har en tumor i kontakt med, invaderer eller omslutter nogen større blodkar, eller forsøgspersonen har tegn på, at tumor invaderer Mave-tarmkanalen eller tegn på endotracheal eller endobronchial tumor inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib.
21. Forsøgspersonen har ukontrolleret, signifikant interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande, som er fuldstændigt beskrevet i undersøgelsesprotokollen: Kardiovaskulære lidelser, gastrointestinale lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, andre lidelser forbundet med høj risiko for fisteldannelse, inklusive PEG-slangeplacering inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesterapi,
22. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
23. Har en historie eller aktuelt bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan bekræfte resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
24. Forsøgspersonen planlægger at få foretaget oral kirurgi/invasiv tandindgreb inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen eller havde en sådan procedure inden for 3 måneder efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen.