Association de pembrolizumab et de cabozantinib chez les patients atteints de sarcomes avancés (PEMBROCABOSARC)

Critère d'intégration:

1. Histologie : sarcome pléomorphe indifférencié (strate 1), ostéosarcome (strate 2) ou sarcome d'Ewing (strate 3),
2. Maladie avancée non résécable / métastatique,
3. Maladie récurrente ou progression après un traitement standard,
4. Progression documentée selon les critères RECIST.
5. Avoir fourni le tissu d'une lésion tumorale à partir d'un échantillon de tissu d'archives de < 3 mois obtenu sur une maladie localement avancée, ou des métastases sans traitement ultérieur depuis ou à partir d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue,
6. Plus de trois lignes précédentes de thérapie systémique pour la maladie avancée,
7. Âge ≥ 18 ans,
8. Groupe d'oncologie coopérative de l'Est ≤ 1,
9. Maladie mesurable selon RECIST v1.1 en dehors de tout champ préalablement irradié. Au moins un site de la maladie doit être unidimensionnel ≥ 10 mm,
10. Espérance de vie > 3 mois,
11. Le participant doit avoir une maladie avancée et ne doit pas être candidat à un autre régime thérapeutique approuvé connu pour apporter un bénéfice clinique significatif basé sur le jugement de l'investigateur,
12. Aucune maladie symptomatique du système nerveux central,
13. Pas d'utilisation chronique de glucocorticoïdes.
14. Fonction hématologique, rénale, métabolique et hépatique adéquate,
15. Aucune maladie maligne antérieure ou concomitante diagnostiquée ou traitée au cours des 2 dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus, d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un carcinome transitionnel in situ des cellules de la vessie,
16. Au moins trois semaines depuis la dernière chimiothérapie, immunothérapie et deux semaines pour tout autre traitement pharmacologique et/ou radiothérapie,
17. Récupération au grade ≤ 1 de tout événement indésirable (EI) dérivé d'un traitement antérieur (à l'exclusion de l'alopécie de tout grade, de la neuropathie périphérique non douloureuse de grade ≤ 2 et du grade endocrinien ≤ 2 nécessitant un traitement ou un remplacement hormonal) (selon NCI-CTCAE , version 5.0). Pour les patients précédemment traités par radiothérapie, ils doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux rayonnements, ne pas nécessiter de corticoïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique,
18. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Les femmes et les hommes doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception médicalement acceptables pendant toute la durée du traitement et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis ≥ 1 an,
19. Consentements éclairés écrits volontaires signés et datés avant toute procédure d'étude spécifique,
20. Patients bénéficiant d'une sécurité sociale conforme à la loi française.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par Pembrolizumab ou Cabozantinib,
2. A déjà reçu un traitement avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (y compris ipilimumabor autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle),
3. Preuve de métastases progressives ou symptomatiques du système nerveux central ou leptoméningées,
4. Hommes ou femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace ; les femmes enceintes ou qui allaitent, les hommes ou les femmes qui envisagent de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude,
5. Participation à une étude impliquant une intervention médicale ou thérapeutique dans les 21 derniers jours,
6. Inscription précédente dans la présente étude,
7. Patient incapable de suivre et de se conformer aux procédures de l'étude pour des raisons géographiques, familiales, sociales ou psychologiques,
8. Patient incapable d'avaler,
9. Hypersensibilité connue à tout médicament à l'étude impliqué ou à ses composants de formulation,
10. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
11. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai,
12. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, antécédents de pneumonie non infectieuse nécessitant des stéroïdes, pneumonie actuelle / maladie pulmonaire interstitielle, pneumonie d'origine médicamenteuse, pneumonie organisée ou preuve de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie pulmonaire. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés,
13. A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
14. A des antécédents connus d'infection par le VIH et/ou de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis),
15. Traitement par des anticoagulants tels que les anti-vitamines K, les inhibiteurs de la thrombine ou du facteur Xa, ou les agents antiplaquettaires (par exemple, le clopidogrel),
16. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe solide,
17. A une infection active nécessitant un traitement systémique à l'entrée dans l'étude,
18. Le sujet a un intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms dans les 28 jours précédant le traitement. Remarque : si le QTcF initial est supérieur à 500 ms, deux ECG supplémentaires séparés d'au moins 3 minutes doivent être effectués. Si la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF est ≤ 500 ms, le sujet répond à l'éligibilité à cet égard,
19. Le sujet nécessite un traitement concomitant chronique d'inducteurs puissants du CYP3A4
20. Le sujet a présenté l'un des éléments suivants : Saignement gastro-intestinal cliniquement significatif dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude, Hémoptysie ≥ 2,5 mL de sang rouge dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude, Tout autre signe indicatif d'une atteinte pulmonaire hémorragie dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude, Le sujet présente des preuves radiographiques de lésions pulmonaires cavitaires, Le sujet a une tumeur en contact avec, envahissant ou enveloppant des vaisseaux sanguins majeurs, ou Le sujet a des preuves de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, ou tout signe de tumeur endotrachéale ou endobronchique dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib.
21. Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes qui sont entièrement décrites dans le protocole de l'étude : Troubles cardiovasculaires, Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, Autres troubles associés avec un risque élevé de formation de fistule, y compris la mise en place d'un tube PEG dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude,
22. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Remarque : Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
23. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait contredire les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
24. Le sujet prévoit de subir une chirurgie buccale/une procédure dentaire invasive pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude ou a subi une telle procédure dans les 3 mois suivant la première dose du traitement à l'étude.