Effect van Olmesartan op angiotensine(1-7)-spiegels en vasculaire functies bij diabetes en hypertensie (Ang(1-7))

Zowel ACE-remmer als ARB produceren remming van het renine-angiotensinesysteem, dus clinici beschouwen ACE-remmer en ARB als effectief equivalent, waaronder bloeddrukverlaging, verbetering van symptomen van congestief hartfalen, remming van diabetische nierziekte, vermindering van het aantal beroertes en waarschijnlijk de preventie van een nieuw begin van diabetes mellitus. De lopende studie Telmisartan alleen en in combinatie met Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) suggereerde bijvoorbeeld dat behandeling met telmisartan of Ramipril de cardiovasculaire uitkomsten in vergelijkbare mate vermindert bij patiënten met vasculaire aandoeningen of diabetes met een hoog risico [2]. Ondanks de overeenkomsten in mechanismen van twee geneesmiddelen, toonden verschillende recente meta-analyses echter het verschil in behandelingseffect tussen ACE-remmers en ARB's bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire gebeurtenissen, en het is duidelijk geworden dat deze twee klassen medicatie significante verschillen hebben. met betrekking tot hun farmacologische eigenschappen en hun moleculaire/cellulaire profielen [3, 4].

ACE-remmers blokkeren de synthese van angiotensine II uit zijn voorloper angiotensine I. ARB's blokkeren echter de AT1-receptor en daarom wordt uiteindelijk angiotensine II verhoogd door een feedbackmechanisme. Hoewel de cumulatieve effecten van angiotensine II nog niet duidelijk zijn opgehelderd, hebben recente studies een nieuwe regulerende as in het renine-angiotensinesysteem (RAS) vastgesteld. In deze as wordt uiteindelijk angiotensine (1-7) geproduceerd uit angiotensine I of angiotensine II door de katalytische activiteit van angiotensine-converterend enzym 2 (ACE-2).

Diabetes mellitus is een van de belangrijkste risicofactoren voor atherosclerose en de complicaties ervan, waaronder hartaanvallen en beroertes. Bovendien zijn de sterftecijfers hoger bij diabetespatiënten dan bij niet-diabetici [7]. De reden van cardiovasculair risico bij diabetes houdt niet alleen verband met hyperglykemie, maar deelt ook vaak de risicofactoren zoals hypertensie, dyslipidemie, obesitas, die de kenmerken zijn van het metabool syndroom, waaronder insulineresistentie en atherosclerose. Atherosclerose is een ontstekingsziekte die verband houdt met lipoproteïne met lage dichtheid, hypertensie, diabetes, vasculaire ontsteking, reactieve zuurstofspecies (ROS) en endotheliale disfunctie. Angiotensine II speelt een belangrijke rol in dit proces en ontstekingscytokines zoals IL-1, IL-6, TNF-α dragen bij als mediatoren.

Verschillende klinische onderzoeken waren gericht op het bestuderen van de voordelen van RAS-blokkade bij diabetische complicaties. HOPE-, RENAAL-, IRMA2-, IDNT-, ONTARGET-onderzoeken hebben aangetoond dat ACE-remmers of ARB's het risico op diabetische complicaties verminderden [2, 8-11].

Recente studies hebben aangetoond dat olmesartan, een van de ARB's, de activiteit van ACE-2 en angiotensine(1-7)-niveau verhoogt [12, 13]. 101 controlepersonen zonder medicatie en 100 hypertensieve patiënten die gedurende meer dan 1 jaar werden behandeld met antihypertensiva, waaronder de calciumkanaalblokkers, ACE-remmer enalapril en de angiotensine II-receptorblokkers losartan, candesartan, valsartan, telmisartan en olmesartan, en urinair ACE-2-niveau werd gemeten. Het resultaat toonde aan dat het ACE-2-gehalte in de urine hoger was in de met olmesartan behandelde groep, maar niet in de andere behandelingsgroepen, dan in de controlegroep. Bovendien bleek uit multivariabele regressieanalyse na aanpassing van leeftijd, geslacht en de gecorreleerde indices dat olmesartan een onafhankelijke voorspeller was van het ACE-2-gehalte in de urine [12]. De andere studie met muizen van 3 maanden oud die gedurende 2 maanden olmesartan of hydralazine kregen, onthulde dat behandeling met olmesartan cardiale hypertrofie remt onafhankelijk van de bloeddruk, niet alleen door de AT1R-blokkade maar gedeeltelijk door versterking van ACE-2/angiotensine(1-7) [13] . Er zijn echter enkele beperkingen. De eerste was een dierexperiment, maar omdat ze veel verschillende medicijnen gebruikten, was het werkelijke aantal deelnemers vrij klein.

Daarom zou het begrijpen van de verandering in concentratie van serum ACE, ACE-2, angiotensine (1-7) en angiotensine-II clinici moeten helpen bij het kiezen van een geschikter geneesmiddel tussen ACE-remmers en ARB's met duidelijk bewijs. Bovendien, aangezien RAS-antagonisten de eerstelijnsgeneesmiddelen zijn voor antihypertensieve therapie bij patiënten met T2DM, is het zinvol om de verandering van RAS-gerelateerde factoren in serum na gebruik van de geneesmiddelen te begrijpen.

In deze studie zullen we de verandering van serum ACE-2, angiotensine (1-7) en vasculaire functie beoordelen na gebruik van olmesartan (een ARB), vergeleken met conventionele antihypertensiva, amlodipine bij hypertensieve patiënten met T2DM.