Effetto dell'olmesartan sui livelli di angiotensina (1-7) e sulle funzioni vascolari nel diabete e nell'ipertensione (Ang(1-7))

Sia l'ACE inibitore che l'ARB producono l'inibizione del sistema renina-angiotensina, quindi i medici hanno considerato l'ACE inibitore e l'ARB come effettivamente equivalenti, tra cui l'abbassamento della pressione sanguigna, il miglioramento dei sintomi dell'insufficienza cardiaca congestizia, l'inibizione della malattia renale diabetica, la riduzione della frequenza di ictus e probabilmente la prevenzione della nuova insorgenza di diabete mellito. Ad esempio, lo studio Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) ha suggerito che il trattamento con telmisartan o Ramipril riduce gli esiti cardiovascolari in misura simile nei pazienti con malattie vascolari o diabete ad alto rischio [2]. Tuttavia, nonostante le somiglianze nei meccanismi dei due farmaci, diverse meta-analisi recenti hanno mostrato la differenza nell'effetto del trattamento tra ACE-inibitori e sartani in pazienti ad alto rischio di eventi cardiovascolari, ed è diventato chiaro che queste due classi di farmaci presentano differenze significative per quanto riguarda le loro proprietà farmacologiche e i loro profili molecolari/cellulari [3, 4].

Gli ACE-inibitori bloccano la sintesi dell'angiotensina II dal suo precursore angiotensina I. Tuttavia, gli ARB bloccano il recettore AT1 e quindi, in ultima analisi, l'angiotensina II viene aumentata da un meccanismo di feedback. Sebbene gli effetti cumulativi dell'angiotensina II non siano ancora chiaramente chiariti, studi recenti hanno stabilito un nuovo asse normativo nel sistema renina-angiotensina (RAS). In questo asse, l'angiotensina (1-7) viene infine prodotta dall'angiotensina I o dall'angiotensina II mediante l'attività catalitica dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE-2).

Il diabete mellito è uno dei principali fattori di rischio per l'aterosclerosi e le sue complicanze tra cui infarti e ictus. Inoltre, i tassi di mortalità sono più elevati nei pazienti diabetici rispetto ai non diabetici [7]. La ragione del rischio cardiovascolare nel diabete non è solo correlata all'iperglicemia, ma condivide comunemente anche i fattori di rischio come l'ipertensione, la dislipidemia, l'obesità, che sono le caratteristiche della sindrome metabolica tra cui l'insulino-resistenza e l'aterosclerosi. L'aterosclerosi è una malattia infiammatoria correlata a lipoproteine ​​a bassa densità, ipertensione, diabete, infiammazione vascolare, specie reattive dell'ossigeno (ROS) e disfunzione endoteliale. L'angiotensina II svolge un ruolo importante in questo processo e citochine infiammatorie come IL-1, IL-6, TNF-α contribuiscono come mediatori.

Diversi studi clinici mirati a studiare i benefici del blocco RAS nelle complicanze diabetiche. Gli studi HOPE, RENAAL, IRMA2, IDNT, ONTARGET hanno dimostrato che gli ACE-inibitori o gli ARB riducono il rischio di complicanze diabetiche [2, 8-11].

Studi recenti hanno dimostrato che l'olmesartan, uno degli ARB, aumenta l'attività dell'ACE-2 e il livello di angiotensina (1-7) [12, 13]. Sono stati arruolati 101 soggetti di controllo in assenza di farmaci e 100 pazienti ipertesi trattati con agenti antipertensivi, inclusi i bloccanti dei canali del calcio, l'ACE inibitore enalapril e i bloccanti del recettore dell'angiotensina II losartan, candesartan, valsartan, telmisartan e olmesartan, per più di 1 anno, e il livello urinario di ACE-2 è stato misurato. Il risultato ha mostrato che il livello urinario di ACE-2 era più alto nel gruppo trattato con olmesartan, ma non negli altri gruppi di trattamento, rispetto al gruppo di controllo. Inoltre, l'analisi di regressione multivariata dopo l'aggiustamento di età, sesso e indici correlati ha mostrato che l'olmesartan era un predittore indipendente del livello urinario di ACE-2 [12]. L'altro studio con topi di 3 mesi trattati con olmesartan o idralazina per 2 mesi ha rivelato che il trattamento con olmesartan inibisce l'ipertrofia cardiaca indipendentemente dalla pressione sanguigna non solo attraverso il suo blocco AT1R ma in parte attraverso il potenziamento di ACE-2/angiotensina (1-7) [13] . Tuttavia, ci sono alcune limitazioni. Il primo era un esperimento sugli animali, tuttavia, poiché utilizzavano molti farmaci diversi, il numero effettivo di partecipanti era piuttosto ridotto.

Pertanto, la comprensione del cambiamento nella concentrazione sierica di ACE, ACE-2, angiotensina (1-7) e angiotensina-II dovrebbe aiutare i medici a selezionare il farmaco più appropriato tra ACE-inibitori e sartani con una chiara evidenza. Inoltre, poiché gli antagonisti RAS sono i farmaci di prima linea per la terapia antipertensiva nei pazienti con T2DM, è significativo comprendere il cambiamento dei fattori correlati a RAS nel siero dopo l'uso dei farmaci.

In questo studio, valuteremo il cambiamento di ACE-2 sierico, angiotensina (1-7) e funzione vascolare dopo l'uso di olmesartan (un ARB), rispetto al farmaco antipertensivo convenzionale, amlodipina in pazienti ipertesi con T2DM.