Vliv olmesartanu na hladiny angiotenzinu(1-7) a vaskulární funkce u diabetu a hypertenze (Ang(1-7))

Jak inhibitor ACE, tak ARB produkují inhibici systému renin-angiotenzin, takže kliničtí lékaři považovali inhibitor ACE a ARB za účinné ekvivalenty, včetně snížení krevního tlaku, zlepšení symptomů městnavého srdečního selhání, inhibice diabetického onemocnění ledvin, snížení četnosti mrtvice a pravděpodobně prevence nového vzniku diabetes mellitus. Například studie Ongoing Telmisartan Alone a v kombinaci se studií Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) naznačila, že léčba telmisartanem nebo ramiprilem snižuje kardiovaskulární výsledky v podobné míře u pacientů s vaskulárním onemocněním nebo vysoce rizikovým diabetem [2]. Navzdory podobnostem mechanismů dvou léků však několik nedávných metaanalýz ukázalo rozdíl v léčebném účinku mezi inhibitory ACE a ARB u pacientů s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod a ukázalo se, že tyto dvě skupiny léků mají významné rozdíly s ohledem na jejich farmakologické vlastnosti a jejich molekulární/buněčné profily [3, 4].

ACE inhibitory blokují syntézu angiotenzinu II z jeho prekurzoru angiotenzinu I. ARB však blokují receptor AT1, a proto je angiotensin II nakonec zvýšen mechanismem zpětné vazby. Přestože kumulativní účinky angiotenzinu II nejsou dosud jasně objasněny, nedávné studie stanovily novou regulační osu v systému renin-angiotenzin (RAS). V této ose je angiotensin(1-7) nakonec produkován z angiotensinu I nebo angiotensinu II katalytickou aktivitou angiotenzin-konvertujícího enzymu 2 (ACE-2).

Diabetes mellitus je jedním z hlavních rizikových faktorů aterosklerózy a jejích komplikací včetně srdečních infarktů a mrtvice. Kromě toho je mortalita vyšší u diabetiků než u nediabetických pacientů [7]. Důvod kardiovaskulárního rizika u diabetu nesouvisí pouze s hyperglykémií, ale běžně sdílí i rizikové faktory, jako je hypertenze, dyslipidémie, obezita, které jsou charakteristické pro metabolický syndrom včetně inzulinové rezistence a aterosklerózy. Ateroskleróza je zánětlivé onemocnění, které souvisí s lipoproteiny s nízkou hustotou, hypertenzí, diabetem, vaskulárním zánětem, reaktivními formami kyslíku (ROS) a endoteliální dysfunkcí. Angiotenzin II hraje v tomto procesu důležitou roli a zánětlivé cytokiny jako IL-1, IL-6, TNF-α přispívají jako mediátory.

Několik klinických studií se zaměřilo na studium přínosů blokády RAS u diabetických komplikací. Studie HOPE, RENAAL, IRMA2, IDNT, ONTARGET prokázaly, že ACE inhibitory nebo ARB snižují riziko diabetických komplikací [2, 8–11].

Nedávné studie prokázaly, že olmesartan, jeden z ARB, zvyšuje aktivitu ACE-2 a hladinu angiotenzinu(1-7) [12, 13]. Bylo zařazeno 101 kontrolních subjektů bez medikace a 100 hypertoniků léčených antihypertenzivy, včetně blokátorů kalciových kanálů, ACE inhibitoru enalaprilu a blokátorů receptoru angiotensinu II losartanu, candesartanu, valsartanu, telmisartanu a olmesartanu déle než 1 rok, a byla měřena hladina ACE-2 v moči. Výsledek ukázal, že hladina ACE-2 v moči byla vyšší ve skupině léčené olmesartanem, ale ne v ostatních léčených skupinách, než v kontrolní skupině. Navíc multivariabilní regresní analýza po úpravě věku, pohlaví a korelovaných indexů ukázala, že olmesartan byl nezávislým prediktorem hladiny ACE-2 v moči [12]. Druhá studie s 3měsíčními myšmi, kterým byl po dobu 2 měsíců podáván olmesartan nebo hydralazin, odhalila, že léčba olmesartanem inhibuje srdeční hypertrofii nezávisle na krevním tlaku nejen blokádou AT1R, ale částečně zvýšením ACE-2/angiotenzinu(1-7) [13]. . Existují však určitá omezení. První z nich byl pokus na zvířatech, ale protože užívali mnoho různých léků, skutečný počet účastníků byl poměrně malý.

Pochopení změny sérové ​​koncentrace ACE, ACE-2, angiotensinu(1-7) a angiotenzinu-II by proto mělo pomoci klinickým lékařům vybrat vhodnější lék mezi ACE inhibitory a ARB s jasnými důkazy. Navíc, protože antagonisté RAS jsou léky první volby pro antihypertenzní terapii u pacientů s T2DM, je smysluplné porozumět změně faktorů souvisejících s RAS v séru po použití léků.

V této studii budeme hodnotit změnu sérového ACE-2, angiotenzinu(1-7) a vaskulární funkce po použití olmesartanu (ARB) ve srovnání s konvenčním antihypertenzivem amlodipinem u hypertoniků s T2DM.