Efeito da olmesartana nos níveis de angiotensina (1-7) e funções vasculares em diabetes e hipertensão (Ang(1-7))

Tanto o inibidor da ECA quanto o BRA produzem inibição do sistema renina-angiotensina, de modo que os médicos consideram o inibidor da ECA e o BRA como efetivamente equivalentes, incluindo redução da pressão arterial, melhora dos sintomas de insuficiência cardíaca congestiva, inibição da doença renal diabética, redução das taxas de AVC e provavelmente a prevenção de um novo aparecimento de diabetes mellitus. Por exemplo, o estudo Ongoing Telmisartan Alone e em combinação com Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) sugeriu que o tratamento com telmisartan ou Ramipril reduz os resultados cardiovasculares de forma semelhante em pacientes com doença vascular ou diabetes de alto risco [2]. No entanto, apesar das semelhanças nos mecanismos das duas drogas, várias meta-análises recentes mostraram a diferença no efeito do tratamento entre IECA e BRA em pacientes com alto risco de eventos cardiovasculares, e ficou claro que essas duas classes de medicamentos têm diferenças significativas no que diz respeito às suas propriedades farmacológicas e seus perfis moleculares/celulares [3, 4].

Os inibidores da ECA bloqueiam a síntese de angiotensina II a partir de seu precursor angiotensina I. No entanto, os BRAs bloqueiam o receptor AT1 e, portanto, a angiotensina II é aumentada por um mecanismo de feedback. Embora os efeitos cumulativos da angiotensina II ainda não estejam claramente elucidados, estudos recentes têm estabelecido um novo eixo regulatório no sistema renina-angiotensina (SRA). Neste eixo, a angiotensina(1-7) é finalmente produzida a partir da Angiotensina I ou Angiotensina II pela atividade catalítica da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE-2).

O diabetes mellitus é um dos principais fatores de risco para a aterosclerose e suas complicações, incluindo ataques cardíacos e derrames. Além disso, as taxas de mortalidade são maiores em diabéticos do que em pacientes não diabéticos [7]. A razão do risco cardiovascular no diabetes não está apenas relacionada à hiperglicemia, mas também comumente compartilha os fatores de risco como hipertensão, dislipidemia, obesidade, que são características da síndrome metabólica, incluindo resistência à insulina e aterosclerose. A aterosclerose é uma doença inflamatória que está relacionada à lipoproteína de baixa densidade, hipertensão, diabetes, inflamação vascular, espécies reativas de oxigênio (ROS) e disfunção endotelial. A angiotensina II tem papel importante nesse processo e citocinas inflamatórias como IL-1, IL-6, TNF-α contribuem como mediadores.

Vários ensaios clínicos objetivaram estudar os benefícios do bloqueio do SRA nas complicações diabéticas. Os estudos HOPE, RENAAL, IRMA2, IDNT, ONTARGET provaram que os inibidores da ECA ou BRAs reduziram o risco de complicações diabéticas [2, 8-11].

Estudos recentes provaram que o olmesartan, um dos BRAs, aumenta a atividade da ECA-2 e o nível de angiotensina(1-7) [12, 13]. 101 indivíduos de controle sem medicação e 100 pacientes hipertensos tratados com agentes anti-hipertensivos, incluindo os bloqueadores dos canais de cálcio, inibidor da ECA enalapril e os bloqueadores dos receptores da angiotensina II losartan, candesartan, valsartan, telmisartan e olmesartan, por mais de 1 ano foram incluídos, e o nível urinário de ACE-2 foi medido. O resultado mostrou que o nível urinário de ACE-2 foi maior no grupo tratado com olmesartan, mas não nos outros grupos de tratamento, do que no grupo controle. Além disso, por análise de regressão multivariada após ajuste de idade, sexo e os índices correlacionados mostraram que o olmesartan foi um preditor independente do nível urinário de ACE-2 [12]. O outro estudo com camundongos de 3 meses de idade que receberam olmesartan ou hidralazina por 2 meses revelou que o tratamento com olmesartan inibe a hipertrofia cardíaca independentemente da pressão arterial, não apenas por meio do bloqueio do AT1R, mas parcialmente pelo aumento da ECA-2/angiotensina (1-7) [13] . No entanto, existem algumas limitações. O primeiro era um experimento com animais. No entanto, como eles usavam muitas drogas diferentes, o número real de participantes era bem pequeno.

Portanto, compreender a alteração na concentração sérica de ECA, ECA-2, angiotensina(1-7) e angiotensina-II deve ajudar os médicos a selecionar o medicamento mais apropriado entre os inibidores da ECA e os BRAs com evidências claras. Além disso, como os antagonistas do SRA são os medicamentos de primeira linha para terapia anti-hipertensiva em pacientes com DM2, é importante entender a alteração dos fatores relacionados ao SRA no soro após o uso dos medicamentos.

Neste estudo, avaliaremos a alteração da ECA-2 sérica, da angiotensina(1-7) e da função vascular após o uso de olmesartana (um BRA), em comparação com o anti-hipertensivo convencional, amlodipina, em pacientes hipertensos com DM2.