Wpływ olmesartanu na poziomy angiotensyny(1-7) i funkcje naczyniowe w cukrzycy i nadciśnieniu (Ang(1-7))

Zarówno inhibitor ACE, jak i ARB powodują hamowanie układu renina-angiotensyna, więc klinicyści uznali inhibitor ACE i ARB za skutecznie równoważne, w tym obniżenie ciśnienia krwi, złagodzenie objawów zastoinowej niewydolności serca, zahamowanie cukrzycowej choroby nerek, zmniejszenie częstości udarów mózgu i prawdopodobnie zapobieganie nowemu zachorowaniu na cukrzycę. Na przykład w badaniu Ongoing Telmisartan Alone iw połączeniu z Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) sugerowano, że leczenie telmisartanem lub ramiprylem zmniejsza w podobnym stopniu wyniki sercowo-naczyniowe u pacjentów z chorobą naczyniową lub cukrzycą wysokiego ryzyka [2]. Jednak pomimo podobieństw w mechanizmach działania dwóch leków, w kilku niedawnych metaanalizach wykazano różnicę w działaniu terapeutycznym między inhibitorami ACE i ARB u pacjentów z wysokim ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych i stało się jasne, że te dwie grupy leków mają istotne różnice pod kątem ich właściwości farmakologicznych i ich profili molekularno-komórkowych [3, 4].

Inhibitory ACE blokują syntezę angiotensyny II z jej prekursora angiotensyny I. Jednak ARB blokują receptor AT1, a zatem ostatecznie angiotensyna II jest zwiększana przez mechanizm sprzężenia zwrotnego. Chociaż skumulowane działanie angiotensyny II nie zostało jeszcze jasno wyjaśnione, ostatnie badania ustaliły nową oś regulacyjną w układzie renina-angiotensyna (RAS). Na tej osi angiotensyna(1-7) jest ostatecznie wytwarzana z angiotensyny I lub angiotensyny II w wyniku aktywności katalitycznej enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE-2).

Cukrzyca jest jednym z głównych czynników ryzyka miażdżycy tętnic i jej powikłań, w tym zawałów serca i udarów mózgu. Ponadto śmiertelność u chorych na cukrzycę jest wyższa niż u osób bez cukrzycy [7]. Przyczyna ryzyka sercowo-naczyniowego w cukrzycy jest nie tylko związana z hiperglikemią, ale również powszechnie współwystępuje z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, otyłość, które są charakterystyczne dla zespołu metabolicznego, w tym insulinooporności i miażdżycy. Miażdżyca tętnic jest chorobą zapalną związaną z lipoproteinami o niskiej gęstości, nadciśnieniem, cukrzycą, zapaleniem naczyń, reaktywnymi formami tlenu (ROS) i dysfunkcją śródbłonka. Angiotensyna II odgrywa ważną rolę w tym procesie, a cytokiny zapalne, takie jak IL-1, IL-6, TNF-α, odgrywają rolę mediatorów.

Kilka badań klinicznych miało na celu zbadanie korzyści z blokady RAS w powikłaniach cukrzycowych. Badania HOPE, RENAAL, IRMA2, IDNT, ONTARGET wykazały, że inhibitory ACE lub ARB zmniejszają ryzyko powikłań cukrzycowych [2, 8-11].

Ostatnie badania dowiodły, że olmesartan, jeden z ARB, zwiększa aktywność ACE-2 i poziom angiotensyny(1-7) [12, 13]. Do badania włączono 101 osób kontrolnych, które nie przyjmowały żadnych leków i 100 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych lekami przeciwnadciśnieniowymi, w tym blokerami kanału wapniowego, inhibitorem ACE enalaprylem i blokerami receptora angiotensyny II losartanem, kandesartanem, walsartanem, telmisartanem i olmesartanem przez ponad rok. i zmierzono poziom ACE-2 w moczu. Wynik pokazał, że poziom ACE-2 w moczu był wyższy w grupie leczonej olmesartanem, ale nie w innych grupach leczonych, niż w grupie kontrolnej. Ponadto analiza regresji wieloczynnikowej po uwzględnieniu wieku, płci i skorelowanych wskaźników wykazała, że ​​olmesartan był niezależnym predyktorem poziomu ACE-2 w moczu [12]. Inne badanie z udziałem 3-miesięcznych myszy, którym podawano olmesartan lub hydralazynę przez 2 miesiące, wykazało, że leczenie olmesartanem hamuje przerost mięśnia sercowego niezależnie od ciśnienia krwi nie tylko poprzez blokadę AT1R, ale częściowo poprzez wzmocnienie ACE-2/angiotensyny(1-7) [13]. . Istnieją jednak pewne ograniczenia. Pierwszy z nich był eksperymentem na zwierzętach. Ponieważ jednak używali wielu różnych leków, rzeczywista liczba uczestników była dość mała.

Dlatego zrozumienie zmian w stężeniu ACE, ACE-2, angiotensyny (1-7) i angiotensyny II w surowicy powinno pomóc klinicystom w wyborze bardziej odpowiedniego leku spośród inhibitorów ACE i ARB z jednoznacznymi dowodami. Ponadto, ponieważ antagoniści RAS są lekami pierwszego rzutu w terapii hipotensyjnej u pacjentów z T2DM, istotne jest zrozumienie zmiany czynników związanych z RAS w surowicy po zastosowaniu tych leków.

W tym badaniu ocenimy zmianę stężenia ACE-2, angiotensyny (1-7) w surowicy i funkcji naczyń po zastosowaniu olmesartanu (ARB) w porównaniu z konwencjonalnym lekiem przeciwnadciśnieniowym, amlodypiną, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.