Eenmaal daagse dosering van lonafarnib samen met ritonavir voor de behandeling van chronische hepatitis D-virusinfectie (LOWR6)

Inclusiecriteria:

1. Chronische HDV-infectie, met gecompenseerde leverziekte, gedocumenteerd door een positieve HDV-antilichaam (Ab)-test en HDV-RNA door kwantitatieve polymerasekettingreactie (qPCR)-assay, voorafgaand aan de start van de proefbehandeling.
2. Aantoonbare onderdrukking van HBV-DNA (< 100 IE/ml) na anti-HBV-nucleos(t)ide-behandeling vóór aanvang van de proeftherapie.
3. Bereid en in staat om te voldoen aan procesprocedures en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
4. ALT > ULN gedocumenteerd bij ten minste één gelegenheid gedurende de 12 maanden voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek.
5. Mannelijke en vrouwelijke deelnemers die 18 jaar of ouder zijn.
6. ECG's die geen acute ischemie of klinisch significante (CS) afwijking vertonen en een gecorrigeerd QT-interval volgens de Fridericia-correctieformule (QTcF) < 450 ms bij mannen en < 470 ms bij vrouwen.
7. Seksueel actieve vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en seksueel actieve mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptiemethoden tijdens het onderzoek. Vrouwtjes die zwanger kunnen worden zijn alle vrouwen behalve vrouwen die chirurgisch onvruchtbaar zijn, die medisch gedocumenteerde ovariële insufficiëntie hebben, of die ten minste 1 jaar postmenopauzaal zijn.

Voor vrouwelijke patiënten:

• Op progestageen gebaseerde hormonale anticonceptie (implantaat, injectie, oraal) geassocieerd met remming van de ovulatie gedurende ≥ 3 maanden voorafgaand aan de screening. Het gebruik van een op progestageen gebaseerd implantaat of injectiemethode vereist het aanvullende gebruik van een barrièremethode (gebruik van condoom [mannelijke partner] of diafragma met zaaddodend middel of pessarium met zaaddodend middel) van screening. Het gebruik van een orale methode met alleen progestageen vereist het aanvullende gebruik van dubbele barrièremethoden (gebruik van condoom [mannelijke partner] met een diafragma met zaaddodend middel of pessarium met zaaddodend middel) van screening, of
• Intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) geplaatst ≥ 3 maanden voor screening EN een barrièremethode (gebruik van condoom [mannelijke partner] of pessarium met zaaddodend middel of pessarium met zaaddodend middel) van screening, of
• Chirurgische sterilisatie van de partner (vasectomie ≥ 1 maand voor screening) EN een barrièremethode (gebruik van condoom [mannelijke partner] of pessarium met zaaddodend middel of pessarium met zaaddodend middel) tegen screening, of
• Methoden met dubbele barrière (gebruik van condoom [mannelijke partner] met een diafragma met zaaddodend middel of pessarium met zaaddodend middel) tegen screening.

Voor mannelijke patiënten:

• Chirurgische sterilisatie (vasectomie ≥ 1 maand voor screening) EN een barrièremethode (gebruik van condoom of pessarium met zaaddodend middel of pessarium met zaaddodend middel) tegen screening, of
• Consequent en correct een condoom van screening gebruiken EN de vrouwelijke partner moet akkoord gaan met het gebruik van een hormonaal anticonceptiemiddel, een niet-hormonale niet-barrièremethode (bijv. koperspiraaltje) of een niet-hormonale barrièremethode (bijv. diafragma met zaaddodend middel of pessarium met zaaddodend middel).

Uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan een klinisch onderzoek met, of gebruik van, een onderzoeksmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het langst is, vóór aanvang van de LNF-behandeling.
2. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwelijke patiënten moeten een negatieve serumtest hebben bij de screening en een negatieve urinezwangerschapstest (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [hCG] bij baseline, binnen 24 uur voorafgaand aan de start van een onderzoeksmiddel). Mannelijke patiënten met vrouwelijke seksuele partners die zwanger zijn.
3. Huidige of voorgeschiedenis van gedecompenseerde leverziekte (bijv. varicesbloeding, ascites, hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom).
4. Aantal bloedplaatjes < 70.000 cellen/mm3; witte bloedcellen (WBC) < 3.000 cellen / mm3
5. Creatinineklaring (< 30 ml/min volgens Cockroft-Gault).
6. Gelijktijdig geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of het hepatitis C-virus (HCV). Patiënten met een positieve HCV Ab bij baseline zijn toegestaan ​​als ze een curatief antiviraal regime hebben voltooid en 12 weken of langer na de laatste dosis anti-HCV-medicatie niet-detecteerbaar HCV-RNA hebben gedocumenteerd.
7. Abnormale niveaus van schildklierstimulerend hormoon (TSH) of vrij thyroxine (fT4). Patiënten met een goed gecontroleerde schildklierfunctie of TFT's die niet klinisch significant zijn, kunnen worden ingeschreven.
8. Bewijs van een andere vorm van virale hepatitis of een andere vorm van leverziekte (bijv. auto-immuunziekte, primaire biliaire cirrose, primaire scleroserende cholangitis, ziekte van Wilson, alcoholische leverziekte, niet-alcoholische steatohepatitis, hemochromatose, alfa 1-antitrypsinedeficiëntie).
9. Geschiedenis van hepatocellulair carcinoom.
10. Netvliesaandoening of klinisch relevante oogheelkundige aandoening
11. Elke maligniteit binnen 5 voorgaande jaren. Uitzonderingen zijn maligniteiten die chirurgisch met curatieve bedoeling zijn weggesneden en/of waarvan is aangetoond dat ze ten minste 5 jaar ziektevrij zijn (bijv. situ carcinoom van de baarmoederhals
12. Andere significante medische aandoening die mogelijk interventie tijdens het onderzoek vereist.
13. Elke aandoening die de juiste absorptie kan beïnvloeden (bijv. kortedarmsyndroom, inflammatoire darmaandoening, atrofische gastritis, gedeeltelijke gastrectomie) moet worden besproken met de medische monitor.
14. Consumptie van grapefruit, Sevilla-sinaasappelen of producten die grapefruit of Sevilla-sinaasappelen bevatten.
15. Gebruik van heparine of warfarine tijdens de proef.

16. Langdurige behandeling (> 2 weken) voor of tijdens de studie met middelen met een hoog risico op nefrotoxiciteit of hepatotoxiciteit.

    1. Gelijktijdig gebruik (binnen 2 weken na dag 1 en tijdens het verloop van de proef) van medicijnen (recept, OTC, kruidenproducten) of voedsel als volgt:
    2. Bekende krachtige remmers van CYP3A, waaronder statines (met uitzondering van pravastatine en fluvastatine);
    3. Bekende krachtige inductoren van CYP3A- of CYP3A-gevoelige substraten;
    4. Bekende CYP2C19- en P-gp-gevoelige substraten met een smalle therapeutische index - raadpleeg de handleiding gelijktijdige medicatie voor aanvullende instructies;
    5. Bekende gevoelige substraten van OCT1 met een smalle therapeutische index; En
    6. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het PR- of QT-interval verlengen, tenzij anders beschreven in dit protocol.
17. Gelijktijdig gebruik van medicijnen gecontra-indiceerd in de voorschrijfinformatie voor RTV.