En gang daglig dosering af Lonafarnib administreret sammen med ritonavir til behandling af kronisk hepatitis D-virusinfektion (LOWR6)

Inklusionskriterier:

1. Kronisk HDV-infektion med kompenseret leversygdom, dokumenteret ved en positiv HDV-antistof (Ab) test og HDV RNA ved kvantitativ polymerasekædereaktion (qPCR) assay, før påbegyndelse af forsøgsbehandling.
2. Påviselig undertrykkelse af HBV-DNA (< 100 IE/mL) efter anti-HBV-nukleos(t)ide-behandling før påbegyndelse af forsøgsbehandling.
3. Villig og i stand til at overholde forsøgsprocedurer og give skriftligt informeret samtykke.
4. ALT > ULN dokumenteret ved mindst én lejlighed i løbet af de 12 måneder forud for tilmelding til forsøget.
5. Mandlige og kvindelige deltagere, der er 18 år eller derover.
6. EKG'er, der ikke viser akut iskæmi eller klinisk signifikant (CS) abnormitet og et korrigeret QT-interval ved Fridericia-korrektionsformel (QTcF) < 450 ms hos mænd og <470 ms hos kvinder.
7. Seksuelt aktive kvindelige patienter i den fødedygtige alder og seksuelt aktive mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende præventionsmetoder under forsøget. Kvinder i den fødedygtige alder er alle dem undtagen kvinder, der er kirurgisk sterile, som har medicinsk dokumenteret ovariesvigt, eller som er mindst 1 år postmenopausale.

Til kvindelige patienter:

• Progestin-baseret hormonprævention (implantat, injektion, oral) forbundet med hæmning af ægløsning i ≥ 3 måneder før screening. Anvendelse af et progestinbaseret implantat eller injektionsmetode kræver yderligere brug af en barrieremetode (brug af kondom [mandlig partner] eller diafragma med spermicid eller cervikal hætte med spermicid) fra screening. Brug af en oral metode, der kun indeholder gestagen, kræver yderligere brug af dobbeltbarrieremetoder (brug af kondom [mandlig partner] med enten mellemgulv med sæddræbende middel eller cervikal hætte med sæddræbende middel) fra screening, eller
• Intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) på plads ≥ 3 måneder før screening OG en barrieremetode (brug af kondom [mandlig partner] eller mellemgulv med sæddræbende middel eller cervikal hætte med sæddræbende middel) fra screening, eller
• Kirurgisk sterilisation af partneren (vasektomi ≥ 1 måned før screening) OG en barrieremetode (brug af kondom [mandlig partner] eller diafragma med sæddræbende middel eller cervikal hætte med sæddræbende middel) fra screening, eller
• Dobbeltbarrieremetoder (brug af kondom [mandlig partner] med enten mellemgulv med sæddræbende middel eller cervikal hætte med sæddræbende middel) fra screening.

For mandlige patienter:

• Kirurgisk sterilisation (vasektomi ≥ 1 måned før screening) OG en barrieremetode (brug af kondom eller mellemgulv med sæddræbende middel eller cervikal hætte med sæddræbende middel) fra screening, eller
• Konsekvent og korrekt brug et kondom fra screening OG kvindelig partner skal acceptere at bruge et hormonelt præventionsmiddel, en ikke-hormonel ikke-barrieremetode (f.eks. kobberspiral) eller en ikke-hormonel barrieremetode (f.eks. mellemgulv med sæddræbende middel eller cervikal hætte med sæddræbende middel).

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagelse i et klinisk forsøg med eller brug af ethvert forsøgsmiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før LNF-behandling påbegyndes.
2. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer. Kvindelige patienter skal have en negativ serumtest ved screening og en negativ uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [hCG] ved baseline, inden for 24 timer før starten af ​​ethvert forsøgsmiddel). Mandlige patienter med kvindelige seksuelle partnere, der er gravide.
3. Nuværende eller tidligere historie med dekompenseret leversygdom (f. variceal blødning, ascites, hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom).
4. Blodpladeantal < 70.000 celler/mm3; hvide blodlegemer (WBC) < 3.000 celler / mm3
5. Kreatininclearance (< 30 ml/min af Cockroft-Gault).
6. Samtidig inficeret med humant immundefektvirus (HIV) eller hepatitis C-virus (HCV). Patienter med et positivt HCV Ab ved baseline er tilladt, hvis de har gennemført et helbredende antiviralt regime og har dokumenteret upåviselig HCV RNA 12 uger eller mere efter sidste dosis af anti-HCV medicin.
7. Unormale niveauer af thyreoidea-stimulerende hormon (TSH) eller frit thyroxin (fT4). Patienter med velkontrolleret skjoldbruskkirtelfunktion eller TFT'er, der ikke er klinisk signifikante, kan blive indskrevet.
8. Bevis på en anden form for viral hepatitis eller en anden form for leversygdom (f.eks. autoimmun leversygdom, primær galdecirrhose, primær skleroserende kolangitis, Wilsons sygdom, alkoholisk leversygdom, ikke-alkoholisk steatohepatitis, hæmokromatose, alfa 1 anti-trypsin mangel).
9. Historie om hepatocellulært karcinom.
10. Nethindelidelse eller klinisk relevant oftalmisk lidelse
11. Enhver malignitet inden for 5 foregående år. Undtagelser er maligniteter, der er kirurgisk udskåret med kurativ hensigt og/eller bevis for at være sygdomsfri i mindst 5 år (f.eks. brystduktalt carcinom in situ [DCIS] eller pladecelle-/basalcellehudkræft behandlet med helbredende hensigt), eller med succes behandlet i- situ karcinom i livmoderhalsen
12. Anden væsentlig medicinsk tilstand, der kan kræve indgriben under forsøget.
13. Enhver tilstand, der kan påvirke korrekt absorption (f.eks. korttarmssyndrom, inflammatorisk tarmsygdom, atrofisk gastritis, partiel gastrectomy) bør diskuteres med den medicinske monitor.
14. Forbrug af grapefrugt, Sevilla-appelsiner eller produkt, der indeholder grapefrugt eller Sevilla-appelsiner.
15. Brug af heparin eller warfarin under forsøget.

16. Langtidsbehandling (> 2 uger) før eller under forsøget med midler, der har en høj risiko for nefrotoksicitet eller levertoksicitet.

    1. Samtidig brug (inden for 2 uger efter dag 1 og under hele forsøget) af enhver medicin (receptpligtig, håndkøbsmedicin, urteprodukter) eller fødevarer som følger:
    2. Kendte potente hæmmere af CYP3A, herunder statiner (med undtagelse af pravastatin og fluvastatin);
    3. Kendte potente inducere af CYP3A- eller CYP3A-følsomme substrater;
    4. Kendte CYP2C19- og P-gp-følsomme substrater med et snævert terapeutisk indeks - se Concomitant Medication Manual for yderligere instruktioner;
    5. Kendte følsomme substrater af OCT1 med et smalt terapeutisk indeks; og
    6. Lægemidler, der vides at forlænge PR- eller QT-intervallet, medmindre andet er beskrevet i denne protokol.
17. Samtidig brug af medicin kontraindiceret i ordinationsinformationen til RTV.