Dosificación una vez al día de lonafarnib coadministrada con ritonavir para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis D (LOWR6)

Criterios de inclusión:

1. Infección crónica por VHD, con enfermedad hepática compensada, documentada por una prueba positiva de anticuerpos contra VHD (Ab) y ARN de VHD mediante un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR), antes del inicio del tratamiento de prueba.
2. Supresión demostrable del ADN del VHB (< 100 UI/mL) después del tratamiento con nucleósidos anti-VHB antes de iniciar la terapia de prueba.
3. Dispuesto y capaz de cumplir con los procedimientos del ensayo y dar su consentimiento informado por escrito.
4. ALT > ULN documentado en al menos una ocasión durante los 12 meses anteriores a la inscripción en el ensayo.
5. Participantes masculinos y femeninos mayores de 18 años.
6. ECG que no muestran isquemia aguda ni anomalías clínicamente significativas (CS) y un intervalo QT corregido mediante la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) < 450 ms en hombres y < 470 ms en mujeres.
7. Las pacientes sexualmente activas en edad fértil y los pacientes sexualmente activos con parejas en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el ensayo. Las mujeres en edad fértil son todas aquellas, excepto las mujeres estériles quirúrgicamente, que tienen insuficiencia ovárica documentada médicamente o que tienen al menos 1 año de posmenopausia.

Para pacientes mujeres:

• Anticoncepción hormonal basada en progestina (implante, inyección, oral) asociada con la inhibición de la ovulación durante ≥ 3 meses antes de la selección. El uso de un método de inyección o implante a base de progestina requiere el uso adicional de un método de barrera (uso de condón [pareja masculina] o diafragma con espermicida o capuchón cervical con espermicida) de la detección. El uso de un método oral de progestágeno solo requiere el uso adicional de métodos de doble barrera (uso de condón [pareja masculina] con diafragma con espermicida o capuchón cervical con espermicida) de la detección, o
• Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU) colocado ≥ 3 meses antes de la detección Y un método de barrera (uso de condón [pareja masculina] o diafragma con espermicida o capuchón cervical con espermicida) desde la detección, o
• Esterilización quirúrgica de la pareja (vasectomía ≥ 1 mes antes de la detección) Y un método de barrera (uso de condón [pareja masculina] o diafragma con espermicida o capuchón cervical con espermicida) de la detección, o
• Métodos de doble barrera (uso de condón [pareja masculina] con diafragma con espermicida o capuchón cervical con espermicida) desde el tamizaje.

Para pacientes masculinos:

• Esterilización quirúrgica (vasectomía ≥ 1 mes antes de la detección) Y un método de barrera (uso de condón o diafragma con espermicida o capuchón cervical con espermicida) de la detección, o
• Usar de manera consistente y correcta un condón de la evaluación Y la pareja femenina debe estar de acuerdo en usar un anticonceptivo hormonal, un método no hormonal sin barrera (p. ej., DIU de cobre) o un método de barrera no hormonal (p. ej., diafragma con espermicida o capuchón cervical con espermicida).

Criterio de exclusión:

1. Participación en un ensayo clínico con, o uso de, cualquier agente en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de comenzar el tratamiento con LNF.
2. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando. Las pacientes deben tener una prueba de suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [hCG] al inicio, dentro de las 24 horas anteriores al inicio de cualquier agente en investigación). Pacientes masculinos con parejas sexuales femeninas que están embarazadas.
3. Antecedentes actuales o previos de enfermedad hepática descompensada (p. hemorragia por várices, ascitis, encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal).
4. Recuento de plaquetas < 70.000 células/mm3; glóbulo blanco (WBC) < 3.000 células / mm3
5. Aclaramiento de creatinina (< 30 mL/min por Cockroft-Gault).
6. Coinfectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con un HCV Ab positivo al inicio del estudio están permitidos si han completado un régimen antiviral curativo y tienen ARN del VHC indetectable documentado 12 semanas o más después de la última dosis de medicamentos contra el VHC.
7. Niveles anormales de hormona estimulante de la tiroides (TSH) o tiroxina libre (fT4). Se pueden inscribir pacientes con función tiroidea bien controlada o TFT que no sean clínicamente significativos.
8. Evidencia de otra forma de hepatitis viral u otra forma de enfermedad hepática (p. ej., enfermedad hepática autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, enfermedad de Wilson, enfermedad hepática alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, hemocromatosis, deficiencia de alfa 1 antitripsina).
9. Historia del carcinoma hepatocelular.
10. Trastorno retiniano o trastorno oftálmico clínicamente relevante
11. Cualquier malignidad dentro de los 5 años anteriores. Las excepciones son las neoplasias malignas extirpadas quirúrgicamente con intención curativa y/o evidencia de estar libre de enfermedad durante al menos 5 años (p. ej., carcinoma ductal de mama in situ [CDIS] o cáncer de piel de células escamosas/basales tratado con intención curativa), o tratamiento in situ con éxito. carcinoma situ del cuello uterino
12. Otra condición médica importante que pueda requerir intervención durante el ensayo.
13. Cualquier condición que pueda afectar la absorción adecuada (p. ej., síndrome de intestino corto, enfermedad inflamatoria intestinal, gastritis atrófica, gastrectomía parcial) debe consultarse con el Monitor Médico.
14. Consumo de pomelo, naranja de Sevilla, o producto que contenga pomelo o naranja de Sevilla.
15. Uso de heparina o warfarina durante el ensayo.

16. Tratamiento a largo plazo (> 2 semanas) antes o durante el ensayo con agentes que tienen un alto riesgo de nefrotoxicidad o hepatotoxicidad.

    1. Uso concomitante (dentro de las 2 semanas del Día 1 y durante la realización del ensayo) de cualquier medicamento (recetado, OTC, productos a base de hierbas) o alimentos de la siguiente manera:
    2. Inhibidores potentes conocidos de CYP3A, incluidas las estatinas (con la excepción de pravastatina y fluvastatina);
    3. Inductores potentes conocidos de CYP3A o sustratos sensibles a CYP3A;
    4. Sustratos sensibles conocidos a CYP2C19 y P-gp con un índice terapéutico estrecho: consulte el Manual de medicación concomitante para obtener instrucciones adicionales;
    5. Sustratos sensibles conocidos de OCT1 con un índice terapéutico estrecho; y
    6. Fármacos conocidos por prolongar el intervalo PR o QT a menos que se describa lo contrario en este protocolo.
17. Uso concomitante de medicamentos contraindicados en la ficha técnica de RTV.