Dávkování lonafarnibu podávaného jednou denně s ritonavirem k léčbě chronické infekce virem hepatitidy D (LOWR6)

Kritéria pro zařazení:

1. Chronická infekce HDV s kompenzovaným onemocněním jater, dokumentovaná pozitivním testem na protilátky proti HDV (Ab) a RNA HDV metodou kvantitativní polymerázové řetězové reakce (qPCR) před zahájením zkušební léčby.
2. Prokazatelná suprese HBV DNA (< 100 IU/ml) po léčbě anti-HBV nucleos(t)idem před zahájením zkušební léčby.
3. Ochota a schopnost dodržovat zkušební postupy a poskytnout písemný informovaný souhlas.
4. ALT > ULN dokumentováno alespoň jednou během 12 měsíců před zařazením do studie.
5. Muži a ženy, kteří jsou starší 18 let.
6. EKG nevykazující žádnou akutní ischemii nebo klinicky významnou (CS) abnormalitu a korigovaný QT interval podle Fridericia korekčního vzorce (QTcF) < 450 ms u mužů a < 470 ms u žen.
7. Sexuálně aktivní pacientky ve fertilním věku a sexuálně aktivní mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátních metod antikoncepce během studie. Ženy ve fertilním věku jsou všechny ženy kromě žen, které jsou chirurgicky sterilní, které mají lékařsky doložené selhání vaječníků nebo které jsou alespoň 1 rok po menopauze.

Pro pacientky:

• Hormonální antikoncepce na bázi progestinů (implantát, injekce, perorální) spojená s inhibicí ovulace po dobu ≥ 3 měsíců před screeningem. Použití implantátu na bázi progestinu nebo injekční metody vyžaduje další použití bariérové ​​metody (použití kondomu [mužského partnera] nebo bránice se spermicidem nebo cervikální čepice se spermicidem) ze screeningu. Použití pouze progestinové orální metody vyžaduje dodatečné použití metod s dvojitou bariérou (použití kondomu [mužského partnera] buď s bránicí se spermicidem nebo cervikální čepičkou se spermicidem) ze screeningu, popř.
• Intrauterinní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS) na místě ≥ 3 měsíce před screeningem A bariérová metoda (použití kondomu [mužského partnera] nebo bránice se spermicidem nebo cervikální čepice se spermicidem) ze screeningu, nebo
• Chirurgická sterilizace partnera (vazektomie ≥ 1 měsíc před screeningem) A bariérová metoda (použití kondomu [partnera] nebo bránice se spermicidem nebo cervikální čepice se spermicidem) ze screeningu, popř.
• Dvoubariérové ​​metody (použití kondomu [mužského partnera] buď s diafragmou se spermicidem nebo cervikální čepičkou se spermicidem) ze screeningu.

Pro mužské pacienty:

• Chirurgická sterilizace (vazektomie ≥ 1 měsíc před screeningem) A bariérová metoda (použití kondomu nebo diafragmy se spermicidem nebo cervikální čepice se spermicidem) ze screeningu, popř.
• Důsledně a správně používat kondom ze screeningu A partnerka musí souhlasit s používáním hormonální antikoncepce, nehormonální bezbariérové ​​metody (např. měděné nitroděložní tělísko) nebo nehormonální bariérové ​​metody (např. bránice se spermicidem nebo cervikální čepička se spermicidem).

Kritéria vyloučení:

1. Účast na klinickém hodnocení s jakýmkoli hodnoceným činidlem nebo jeho použití během 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před zahájením léčby LNF.
2. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící. Pacientky musí mít negativní sérový test při screeningu a negativní těhotenský test v moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [hCG] na začátku, během 24 hodin před zahájením podávání jakéhokoli hodnoceného přípravku). Mužští pacienti se sexuálními partnerkami, které jsou těhotné.
3. Současná nebo předchozí anamnéza dekompenzovaného onemocnění jater (např. krvácení z varixů, ascites, jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom).
4. počet krevních destiček < 70 000 buněk/mm3; bílých krvinek (WBC) < 3 000 buněk / mm3
5. Clearance kreatininu (< 30 ml/min podle Cockroft-Gault).
6. Souběžně infikován virem lidské imunodeficience (HIV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Pacienti s pozitivní HCV Ab na začátku jsou povoleni, pokud dokončili kurativní antivirový režim a mají zdokumentovanou nedetekovatelnou HCV RNA 12 nebo více týdnů po poslední dávce léků proti HCV.
7. Abnormální hladiny hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) nebo volného tyroxinu (fT4). Mohou být zařazeni pacienti s dobře kontrolovanou funkcí štítné žlázy nebo TFT, které nejsou klinicky významné.
8. Důkaz o jiné formě virové hepatitidy nebo jiné formě onemocnění jater (např. autoimunitní onemocnění jater, primární biliární cirhóza, primární sklerotizující cholangitida, Wilsonova choroba, alkoholické onemocnění jater, nealkoholická steatohepatitida, hemochromatóza, deficit alfa 1 antitrypsinu).
9. Historie hepatocelulárního karcinomu.
10. Porucha sítnice nebo klinicky relevantní oftalmická porucha
11. Jakákoli malignita během 5 předchozích let. Výjimkou jsou malignity chirurgicky vyříznuté s kurativním záměrem a/nebo důkazem, že jsou bez onemocnění po dobu alespoň 5 let (např. duktální karcinom prsu in situ [DCIS] nebo spinocelulární/bazaliální karcinom kůže léčený s kurativním záměrem), nebo úspěšně léčené in- situ karcinomu děložního čípku
12. Jiný významný zdravotní stav, který může vyžadovat zásah během studie.
13. Jakýkoli stav, který může ovlivnit správnou absorpci (např. syndrom krátkého střeva, zánětlivé onemocnění střev, atrofická gastritida, částečná gastrektomie), by měl být prodiskutován s lékařským monitorem.
14. Konzumace grapefruitu, sevillských pomerančů nebo produktu, který obsahuje grapefruit nebo sevillské pomeranče.
15. Použití heparinu nebo warfarinu během studie.

16. Dlouhodobá léčba (> 2 týdny) před nebo během studie látkami, které mají vysoké riziko nefrotoxicity nebo hepatotoxicity.

    1. Současné užívání (do 2 týdnů od 1. dne a během zkušebního průběhu) jakýchkoli léků (na předpis, volně prodejné, rostlinné produkty) nebo potravin následovně:
    2. Známé silné inhibitory CYP3A, včetně statinů (s výjimkou pravastatinu a fluvastatinu);
    3. Známé silné induktory substrátů citlivých na CYP3A nebo CYP3A;
    4. Známé substráty citlivé na CYP2C19 a P-gp s úzkým terapeutickým indexem – další pokyny naleznete v příručce Concomitant Medication Manual;
    5. Známé citlivé substráty OCT1 s úzkým terapeutickým indexem; a
    6. Léky, o kterých je známo, že prodlužují PR nebo QT interval, pokud není v tomto protokolu uvedeno jinak.
17. Současné užívání léků kontraindikovaných v preskripční informaci pro RTV.