Dosaggio una volta al giorno di lonafarnib co-somministrato con ritonavir per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite D cronica (LOWR6)

Criterio di inclusione:

1. Infezione cronica da HDV, con malattia epatica compensata, documentata da un test positivo per anticorpi (Ab) HDV e RNA HDV mediante analisi quantitativa della reazione a catena della polimerasi (qPCR), prima dell'inizio del trattamento di prova.
2. Soppressione dimostrabile del DNA dell'HBV (<100 UI/mL) in seguito al trattamento con nucleos(t)ide anti-HBV prima dell'inizio della terapia di prova.
3. Disponibilità e capacità di rispettare le procedure di prova e fornire il consenso informato scritto.
4. ALT > ULN documentato in almeno un'occasione nei 12 mesi precedenti l'arruolamento allo studio.
5. Partecipanti di sesso maschile e femminile di età pari o superiore a 18 anni.
6. ECG che non dimostrano ischemia acuta o anomalie clinicamente significative (CS) e un intervallo QT corretto mediante la formula di correzione di Fridericia (QTcF) <450 ms nei maschi e <470 ms nelle femmine.
7. Le pazienti di sesso femminile sessualmente attive in età fertile e i pazienti di sesso maschile sessualmente attivi con partner in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi adeguati durante lo studio. Le donne in età fertile sono tutte quelle tranne le donne che sono chirurgicamente sterili, che hanno insufficienza ovarica documentata dal punto di vista medico o che sono in postmenopausa da almeno 1 anno.

Per le pazienti di sesso femminile:

• Contraccezione ormonale a base di progestinico (impianto, iniezione, orale) associata all'inibizione dell'ovulazione per ≥ 3 mesi prima dello screening. L'uso di un impianto a base di progestinico o di un metodo di iniezione richiede l'uso aggiuntivo di un metodo di barriera (uso del preservativo [partner maschile] o diaframma con spermicida o cappuccio cervicale con spermicida) dallo screening. L'uso di un metodo orale a base di solo progestinico richiede l'uso aggiuntivo di metodi a doppia barriera (uso del preservativo [partner maschile] con diaframma con spermicida o cappuccio cervicale con spermicida) dallo screening, o
• Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) in sede ≥ 3 mesi prima dello screening E un metodo di barriera (uso del preservativo [partner maschile] o diaframma con spermicida o cappuccio cervicale con spermicida) dallo screening, o
• Sterilizzazione chirurgica del partner (vasectomia ≥ 1 mese prima dello screening) E metodo di barriera (uso del preservativo [partner maschio] o diaframma con spermicida o cappuccio cervicale con spermicida) dallo screening, o
• Metodi a doppia barriera (uso del preservativo [partner maschile] con diaframma con spermicida o cappuccio cervicale con spermicida) dallo screening.

Per i pazienti di sesso maschile:

• Sterilizzazione chirurgica (vasectomia ≥ 1 mese prima dello screening) E un metodo di barriera (uso di preservativo o diaframma con spermicida o cappuccio cervicale con spermicida) dallo screening, o
• Utilizzare in modo coerente e corretto un preservativo dallo screening E la partner deve accettare di utilizzare un contraccettivo ormonale, un metodo non ormonale non di barriera (p. es., IUD in rame) o un metodo di barriera non ormonale (p. es., diaframma con spermicida o cappuccio cervicale con spermicida).

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a uno studio clinico con o utilizzo di qualsiasi agente sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima di iniziare il trattamento con LNF.
2. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento. Le pazienti di sesso femminile devono avere un test del siero negativo allo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [hCG] al basale, entro 24 ore prima dell'inizio di qualsiasi agente sperimentale). Pazienti di sesso maschile con partner sessuali femminili in stato di gravidanza.
3. Anamnesi attuale o pregressa di malattia epatica scompensata (ad es. sanguinamento da varici, ascite, encefalopatia epatica, sindrome epatorenale).
4. Conta piastrinica < 70.000 cellule/mm3; globuli bianchi (WBC) < 3.000 cellule/mm3
5. Clearance della creatinina (< 30 ml/min secondo Cockroft-Gault).
6. Coinfettato con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite C (HCV). I pazienti con HCV Ab positivo al basale sono ammessi se hanno completato un regime antivirale curativo e hanno documentato HCV RNA non rilevabile 12 settimane o più dopo l'ultima dose di farmaci anti-HCV.
7. Livelli anormali di ormone stimolante la tiroide (TSH) o tiroxina libera (fT4). Possono essere arruolati pazienti con funzione tiroidea ben controllata o TFT non clinicamente significativi.
8. Evidenza di un'altra forma di epatite virale o di un'altra forma di malattia del fegato (p. es., malattia epatica autoimmune, cirrosi biliare primitiva, colangite sclerosante primitiva, morbo di Wilson, malattia epatica alcolica, steatoepatite non alcolica, emocromatosi, deficit di alfa 1 anti-tripsina).
9. Storia di carcinoma epatocellulare.
10. Disturbo retinico o disturbo oftalmico clinicamente rilevante
11. Qualsiasi neoplasia nei 5 anni precedenti. Le eccezioni sono i tumori maligni asportati chirurgicamente con intento curativo e/o evidenza di essere liberi da malattia da almeno 5 anni (p. carcinoma situ della cervice
12. Altre condizioni mediche significative che possono richiedere un intervento durante il processo.
13. Qualsiasi condizione che possa influire sul corretto assorbimento (ad es. sindrome dell'intestino corto, malattia infiammatoria intestinale, gastrite atrofica, gastrectomia parziale) deve essere discussa con il monitor medico.
14. Consumo di pompelmo, arance di Siviglia o prodotti che contengono pompelmo o arance di Siviglia.
15. Uso di eparina o warfarin durante il processo.

16. Trattamento a lungo termine (> 2 settimane) prima o durante lo studio con agenti ad alto rischio di nefrotossicità o epatotossicità.

    1. Uso concomitante (entro 2 settimane dal Giorno 1 e durante lo svolgimento dello studio) di qualsiasi farmaco (prescrizione, OTC, prodotti a base di erbe) o alimenti come segue:
    2. Potenti inibitori noti del CYP3A, comprese le statine (ad eccezione di pravastatina e fluvastatina);
    3. Potenti induttori noti di CYP3A o substrati sensibili al CYP3A;
    4. Substrati noti sensibili al CYP2C19 e alla P-gp con un indice terapeutico ristretto - fare riferimento al Manuale dei farmaci concomitanti per ulteriori istruzioni;
    5. Substrati sensibili noti di OCT1 con un indice terapeutico ristretto; E
    6. Farmaci noti per prolungare l'intervallo PR o QT se non diversamente descritto in questo protocollo.
17. Uso concomitante di farmaci controindicati nelle informazioni sulla prescrizione per RTV.