Verkennende studie van nieuwe MSLN CAR-T-celtherapie bij patiënten met MSLN-positieve geavanceerde refractaire vaste tumoren

Inclusiecriteria:

1. Vaste tumoren positief voor het mesotheline-antigeen door Immunohistochemie/Immunocytochemie (IHC/ICC); histologische diagnose van maligniteit refractair voor, of recidiverend na standaardtherapie.
2. Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
4. Levensverwachting ≥ 3 maanden.
5. Neutrofielen ≥ 1,0×10^9/L; Lymfocyten ≥ 0,5×10^9/L; Hemoglobine ≥ 80 g/L; Bloedplaatjes ≥ 75×10^9/L.

6. Adequate lever-, nier-, hart- en stollingsfunctie gedefinieerd als:

   • Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × bovengrens van normaal (ULN); patiënten met levermetastasen moeten ≤ 5 × ULN zijn;
   • Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; TBIL van patiënten met het syndroom van Gilbert moet minder dan 3,0 mg/dL zijn;
   • Serumcreatinine (Cr) ≤ 1,5 × ULN, en creatinineklaring (Ccr) ≥ 60 ml/min;
   • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) > 45%;
   • Protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
7. Negatieve screening op markers van infectieziekten, waaronder HIV-Ab, HCV-Ab, HBeAg, HBsAg en syfilis. NB - Deelnemers met een voorgeschiedenis van een eerdere HBV-infectie komen in aanmerking als de HBV-virale lading niet detecteerbaar is. Deelnemers met een voorgeschiedenis van HCV-infectie die zijn behandeld voor hepatitis C en genezen zijn, komen in aanmerking als de virale belasting van hepatitis C niet detecteerbaar is.
8. De toxiciteiten van een eerdere therapie moeten hersteld zijn tot een graad 1 of lager (behalve voor toxiciteiten zoals alopecia of vitiligo) volgens NCI CTCAE v5.0.

9. De wash-out periode van de vorige behandeling:

   • Cytotoxische chemicaliën, monoklonale antilichamen of immunotherapie moeten gedurende ten minste 4 weken vóór leukaferese worden uitgewassen; anti-CTLA-4-antilichamen moeten gedurende ten minste 6 weken worden uitgewassen;
   • Systemische corticosteroïden of andere immunosuppressieve therapieën moeten gedurende ten minste 2 weken vóór leukaferese worden uitgewassen;
   • Biologicals of andere goedgekeurde moleculair gerichte remmers moeten voorafgaand aan leukaferese gedurende ten minste 1 week of 5 halfwaardetijden (de langste van de twee) worden geëlueerd.
10. Deelnemers moeten het protocol kunnen begrijpen en bereid zijn om zich in te schrijven voor het onderzoek, de geïnformeerde toestemming te ondertekenen en zich te kunnen houden aan de onderzoek- en follow-upprocedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel.
2. Patiënten met een klinisch significante systemische ziekte (zoals: ernstige actieve infectie of significante disfunctie van het hart, de longen, de lever, het zenuwstelsel of andere organen) waarvan de beoordeling door de onderzoeker het vermogen van de patiënt om de in dit onderzoek gebruikte behandelingen te verdragen zou aantasten of de het risico op complicaties.
3. Elke bekende of vermoede auto-immuunziekte; of actieve, chronische of recidiverende immuungemedieerde ziekte (binnen een jaar voorafgaand aan inschrijving) die steroïden of andere immunosuppressieve therapie vereist.
4. Voorgeschiedenis van ernstige systemische overgevoeligheidsreactie op de geneesmiddelen/ingrediënten die in dit onderzoek zijn gebruikt.
5. Allogene weefsel-/orgaantransplantatie hebben ondergaan (waaronder beenmergtransplantatie, stamceltransplantatie, levertransplantatie, niertransplantatie), behalve de transplantatie waarvoor geen immunosuppressieve therapie nodig is (zoals: hoornvliestransplantatie, haartransplantatie).
6. Een door genetische manipulatie gemodificeerde T-celtherapie hebben gekregen (inclusief CAR-T, TCR-T).
7. Geschiedenis van een grote operatie en niet-hersteld ernstig trauma binnen 4 weken voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming.
8. Geschiedenis van een andere kwaadaardige tumor, behalve niet-melanome huidkanker en carcinoom in situ van blaas, maag, dikke darm, baarmoederhals/dysplasie, melanoom of borst.
9. Geschiedenis van neuropsychiatrische ziekten gediagnosticeerd door de ICD-11-criteria of geëvalueerd door de onderzoeker.
10. Om andere redenen worden de patiënten door de onderzoekers niet geschikt geacht voor deelname aan dit onderzoek.