Studio esplorativo della nuova terapia cellulare CAR-T MSLN in pazienti con tumori solidi refrattari avanzati positivi per MSLN

Criterio di inclusione:

1. Tumori solidi positivi per l'antigene mesotelina mediante immunoistochimica/immunocitochimica (IHC/ICC); diagnosi istologica di tumore maligno refrattario o recidivante dopo terapia standard.
2. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
4. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
5. Neutrofili ≥ 1,0×10^9/L; Linfociti ≥ 0,5×10^9/L; Emoglobina ≥ 80 g/L; Piastrine ≥ 75×10^9/L.

6. Adeguata funzionalità epatica, renale, cardiaca e della coagulazione definita come:

   • Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN); i pazienti con metastasi epatiche devono essere ≤ 5 × ULN;
   • Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; TBIL dei pazienti con sindrome di Gilbert deve essere inferiore a 3,0 mg/dL;
   • Creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 × ULN e tasso di clearance della creatinina (Ccr) ≥ 60 mL/min;
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 45%;
   • Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
7. Screening negativo per marcatori di malattie infettive inclusi HIV-Ab, HCV-Ab, HBeAg, HBsAg e sifilide. Nota: i partecipanti con una storia di precedente infezione da HBV sono idonei se la carica virale dell'HBV non è rilevabile. I partecipanti con una storia di infezione da HCV che sono stati trattati per l'epatite C e guariti sono idonei se la carica virale dell'epatite C non è rilevabile.
8. Le tossicità derivanti da qualsiasi terapia precedente devono essere tornate a un grado 1 o inferiore (ad eccezione di tossicità come alopecia o vitiligine) secondo NCI CTCAE v5.0.

9. Il periodo di interruzione del trattamento precedente:

   • I prodotti chimici citotossici, gli anticorpi monoclonali o l'immunoterapia devono essere eliminati per almeno 4 settimane prima della leucaferesi; gli anticorpi anti-CTLA-4 devono essere eliminati per almeno 6 settimane;
   • I corticosteroidi sistemici o altre terapie immunosoppressive devono essere lavati per almeno 2 settimane prima della leucaferesi;
   • Biologici o altri inibitori a bersaglio molecolare approvati devono essere eluiti per almeno 1 settimana o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima della leucaferesi.
10. I partecipanti devono essere in grado di comprendere il protocollo ed essere disposti a iscriversi allo studio, firmare il consenso informato ed essere in grado di rispettare lo studio e le procedure di follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
2. Pazienti con malattia sistemica clinicamente significativa (come: grave infezione attiva o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica, del sistema nervoso o di altri organi) che valutata dallo sperimentatore comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare i trattamenti utilizzati in questo studio o aumenterebbe significativamente il rischio di complicanze.
3. Qualsiasi malattia autoimmune nota o sospetta; o malattia immuno-mediata attiva, cronica o ricorrente (entro un anno prima dell'arruolamento) che richieda steroidi o altra terapia immunosoppressiva.
4. Storia di grave reazione di ipersensibilità sistemica ai farmaci/ingredienti utilizzati in questo studio.
5. Hanno ricevuto qualsiasi trapianto allogenico di tessuto/organo (inclusi trapianto di midollo osseo, trapianto di cellule staminali, trapianto di fegato, trapianto di rene), ad eccezione del trapianto che non richiede terapia immunosoppressiva (come: trapianto di cornea, trapianto di capelli).
6. Hanno ricevuto qualsiasi terapia con cellule T modificate dall'ingegneria genetica (inclusi CAR-T, TCR-T).
7. - Storia di interventi chirurgici importanti e trauma grave non recuperato entro 4 settimane prima della firma del consenso informato.
8. Storia di un altro tumore maligno, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma e del carcinoma in situ della vescica, dello stomaco, del colon, della cervice/displasia, del melanoma o della mammella.
9. Storia di malattie neuropsichiatriche diagnosticate dai criteri ICD-11 o valutate dallo sperimentatore.
10. Per qualsiasi altro motivo, i pazienti non sono ritenuti idonei alla partecipazione a questo studio da parte degli investigatori.