Veiligheid, farmacokinetiek en werkzaamheid van CT-707, toripalimab en gemcitabine bij gevorderde alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

• Voor opname in deze studie moeten patiënten aan de volgende criteria voldoen:

  1. Man of vrouw (leeftijd 18~75 jaar).
  2. Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 hebben.
  3. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 3 maanden.
  4. Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd gevorderd adenocarcinoom van de alvleesklier hebben of een slecht gedifferentieerd pancreascarcinoom dat is uitgezaaid naar locaties op grotere afstand.
  5. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben (RECIST v1.1), gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter moet worden geregistreerd) als > 20 mm met conventionele technieken of als > 10 mm met spiraal CT-scan.

  6. Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

     Bloedroutine: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5×10^9/L; Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 100×10^9/L; Hemoglobine (HGB) ≥ 90 g/L.

     Leverfunctie: aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN), totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 keer ULN bij patiënten zonder levermetastasen; ASAT en ALAT ≤ 5 keer ULN, TBIL ≤3 keer ULN bij patiënten met levermetastasen.

     Nierfunctie: serumcreatinine (Scr) ≤1,5 ​​maal ULN of creatinineklaring ≥60 ml/min/1,73 m2.

     Stollingsfunctie: geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 keer ULN; Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 keer ULN.

  7. Patiënten moeten hersteld zijn van eventuele acute bijwerkingen (behalve alopecia en perifere neurotoxiciteit ≤ Graad 2).
  8. Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens deelname aan deze studie en gedurende 6 maanden na de studie; vrouwelijke deelnemers moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten mogen niet deelnemen aan dit onderzoek als aan een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan:

  1. Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel chemotherapie, biotherapie, endocriene therapie, immunotherapie en andere antitumortherapie hebben gekregen.
  2. Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel een klinisch onderzoeksgeneesmiddel of behandeling hebben gekregen.
  3. Patiënten die binnen 4 weken een grote operatie hebben ondergaan of een kleine operatie hebben ondergaan binnen 2 weken vóór de eerste toedieningsdosis.
  4. Patiënten die eerder FAK-remmer of geprogrammeerd celdood eiwit 1/geprogrammeerd celdood ligand 1 (PD-1/L1) antilichaam en cytotoxisch T-lymfocytgeassocieerd antigeen 4 (CTLA-4) antilichaam hebben gekregen, komen niet in aanmerking.
  5. Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen waarvan bekend is dat ze matige tot sterke CYP3A4-remmers of -inductoren zijn en die niet kunnen worden stopgezet ten minste 1 week vóór de eerste toedieningsdosis.
  6. Patiënten met een actief centraal zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale metastase. Echter, deelnemers die asymptomatisch en klinisch stabiel zijn en die ten minste 4 weken voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling geen behandeling met steroïden nodig hadden, komen in aanmerking.

  7. Patiënten die momenteel of in de afgelopen 6 maanden cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen hebben, inclusief maar niet beperkt tot:

     I. Myocardinfarct; II. Instabiele angina pectoris; III. Cerebrovasculair accident; IV. Andere acute ongecontroleerde hartaandoeningen; Gemiddeld gecorrigeerd QTc-interval in rust met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) > 470 msec/vrouw en > 450 msec/man; Ernstige aritmieën of abnormale hartgeleiding, zoals ventriculaire aritmieën die klinische interventie vereisen, graad ii-iii atrioventriculair blok, enz.; Verschillende factoren die het risico op QTc-verlenging of aritmische gebeurtenissen kunnen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, een familiegeschiedenis van een eerstegraads familielid met lang-QT-syndroom of plotseling onverklaarbaar overlijden vóór de leeftijd van 40 jaar, die elk medicijn met bekende QT-verlenging; Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40 % binnen 4 weken voorafgaand aan het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel; Hypertensie blijft ongecontroleerd na agressieve antihypertensieve therapie. Ongecontroleerde hypertensie werd gedefinieerd als systolische bloeddruk > 185 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 110 mmHg gemeten bij 3 herhalingen met een tussenpoos van ten minste 10 minuten.

  8. Patiënten die lijden aan aandoeningen die waarschijnlijk een nadelige invloed hebben op de gastro-intestinale motiliteit (ulceratieve ziekte, oncontroleerbare misselijkheid, braken, diarree of syndroom van slechte absorptie).
  9. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, actieve infectie of actieve bloedingsdiathese, inclusief elke patiënt waarvan bekend is dat hij hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) heeft.
  10. Patiënten hebben ongecontroleerde pleurale, pericardiale of abdominale effusie die drainage vereist, met uitzondering van degenen die gedurende ten minste twee weken na drainage stabiel blijven.
  11. Patiënten hebben in de afgelopen 2 jaar een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig is (immunomodulerende geneesmiddelen, corticosteroïden of immunomodulerende geneesmiddelen).
  12. Patiënten met ernstig gestoorde longfuncties zoals longfibrose, interstitiële pneumonie, pneumoconiose, bestralingspneumonie en geneesmiddelgerelateerde pneumonie.
  13. Patiënten hebben allergische reacties op een van de bestanddelen van CT-707, toripalimab en gemcitabine, of hebben een voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties op andere monoklonale antilichamen of gemcitabine.
  14. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie gebruiken.
  15. Patiënten met een psychische stoornis, alcohol- en/of drugsverslaving.
  16. De onderzoeker is van mening dat de proefpersoon een voorgeschiedenis heeft van ernstige systemische ziekten of om andere redenen en niet geschikt is of niet bereid is om deel te nemen aan deze klinische studie.