Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von CT-707, Toripalimab und Gemcitabin bei fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Für die Aufnahme in diese Studie müssen die Patienten die folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Männlich oder weiblich (im Alter von 18 bis 75 Jahren).
  2. Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben.
  3. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten haben.
  4. Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes fortgeschrittenes Adenokarzinom des Pankreas oder ein schlecht differenziertes Pankreaskarzinom haben, das an entfernten Stellen metastasiert ist.
  5. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung (RECIST v1.1) haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) mit konventionellen Techniken als > 20 mm oder mit > 10 mm genau gemessen werden kann Spiral-CT-Scan.

  6. Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

     Blutroutine: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×10^9/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100×10^9/L; Hämoglobin (HGB) ≥ 90 g/l.

     Leberfunktion: Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5-fache ULN bei Patienten ohne Lebermetastasen; AST und ALT ≤ 5-mal ULN, TBIL ≤ 3-mal ULN bei Patienten mit Lebermetastasen.

     Nierenfunktion: Serumkreatinin (Scr) ≤ 1,5-fache ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2.

     Gerinnungsfunktion: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5-fache ULN; International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 mal ULN.

  7. Die Patienten müssen sich von allen akuten unerwünschten Ereignissen erholt haben (außer Alopezie und peripherer Neurotoxizität ≤ Grad 2).
  8. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Teilnahme an dieser Studie und für 6 Monate nach der Studie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden; Weibliche Teilnehmer müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

Ausschlusskriterien:

• Patienten dürfen nicht in diese Studie aufgenommen werden, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

  1. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments eine Chemotherapie, Biotherapie, endokrine Therapie, Immuntherapie und eine andere Antitumortherapie erhalten haben.
  2. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments ein klinisches Prüfpräparat oder eine Behandlung erhalten haben.
  3. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen einer größeren Operation oder einer kleineren Operation innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichungsdosis unterzogen haben.
  4. Patienten, die zuvor einen FAK-Inhibitor oder einen Antikörper gegen das programmierte Zelltodprotein 1/den programmierten Zelltodliganden 1 (PD-1/L1) und einen Antikörper gegen das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen 4 (CTLA-4) erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
  5. Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, von denen bekannt ist, dass sie mäßige bis starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind und die nicht mindestens 1 Woche vor der ersten Verabreichungsdosis abgesetzt werden können.
  6. Patienten mit aktivem Zentralnervensystem (ZNS) oder leptomeningealen Metastasen. Teilnehmer, die asymptomatisch und klinisch stabil sind und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Steroidtherapie benötigten, sind jedoch teilnahmeberechtigt.

  7. Patienten, die derzeit oder innerhalb der letzten 6 Monate an kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen leiden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

     I. Myokardinfarkt; II. instabile Angina pectoris; III. Schlaganfall; IV. Andere akute unkontrollierte Herzkrankheit; Mittleres korrigiertes QTc-Intervall in Ruhe unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms/Frau und > 450 ms/Mann; Schwere Arrhythmien oder anormale Herzleitung, wie z. B. ventrikuläre Arrhythmien, die eine klinische Intervention erfordern, atrioventrikulärer Block II-III Grad usw.; Verschiedene Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen können, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese eines Verwandten ersten Grades mit Long-QT-Syndrom oder plötzlicher ungeklärter Tod vor dem 40. Lebensjahr jedes Medikament mit bekannter QT-Verlängerung; Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments; Die Hypertonie bleibt nach einer aggressiven antihypertensiven Therapie unkontrolliert. Unkontrollierte Hypertonie war definiert als systolischer Blutdruck > 185 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 110 mmHg, gemessen bei 3 Wiederholungen im Abstand von mindestens 10 Minuten.

  8. Patienten, die an Zuständen leiden, die wahrscheinlich die Magen-Darm-Motilität beeinträchtigen (Geschwürerkrankung, unkontrollierbare Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder schlechtes Resorptionssyndrom).
  9. Alle Anzeichen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung, einer aktiven Infektion oder einer aktiven Blutungsdiathese, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie an Hepatitis B, Hepatitis C oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) leiden.
  10. Patienten mit unkontrolliertem Pleura-, Perikard- oder Baucherguss, der eine Drainage erfordert, mit Ausnahme derjenigen, die mindestens zwei Wochen nach der Drainage stabil bleiben.
  11. Patienten haben in den letzten 2 Jahren eine aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung (immunmodulatorische Medikamente, Kortikosteroide oder immunmodulatorische Medikamente) erfordert.
  12. Patienten mit stark eingeschränkter Lungenfunktion wie Lungenfibrose, interstitieller Pneumonie, Pneumokoniose, Strahlenpneumonie und arzneimittelassoziierter Pneumonie.
  13. Patienten mit allergischen Reaktionen auf einen der Bestandteile von CT-707, Toripalimab und Gemcitabin oder mit schweren allergischen Reaktionen auf andere monoklonale Antikörper oder Gemcitabin in der Vorgeschichte.
  14. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
  15. Patienten mit psychischen Störungen, Alkohol- und/oder Drogenabhängigkeit.
  16. Der Prüfarzt ist der Ansicht, dass der Proband in der Vorgeschichte schwerwiegende systemische Erkrankungen oder andere Gründe hatte und nicht geeignet oder nicht bereit ist, an dieser klinischen Studie teilzunehmen.