Bezpečnost, farmakokinetika a účinnost CT-707, toripalimabu a gemcitabinu u pokročilého karcinomu pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Pro zařazení do této studie musí pacienti splňovat následující kritéria:

  1. Muž nebo žena (ve věku 18–75 let).
  2. Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
  3. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 3 měsíce.
  4. Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý adenokarcinom pankreatu nebo špatně diferencovaný karcinom pankreatu, který metastazuje do vzdálených lokalit.
  5. Od pacientů se vyžaduje, aby měli měřitelné onemocnění (RECIST v1.1), definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako > 20 mm konvenčními technikami nebo jako > 10 mm s spirální CT vyšetření.

  6. Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

     Krevní rutina: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×10^9/l; počet krevních destiček (PLT) ≥ 100×10^9/l; Hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/l.

     Funkce jater: Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5násobek horní hranice normy (ULN), celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5násobek ULN u pacientů bez jaterních metastáz; AST a ALT ≤ 5krát ULN, TBIL ≤3krát ULN u pacientů s jaterními metastázami.

     Funkce ledvin: Sérový kreatinin (Scr) ≤ 1,5krát ULN nebo clearance kreatininu ≥60 ml/min/1,73 m2.

     Koagulační funkce: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5krát ULN; Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 násobek ULN.

  7. Pacienti se musí zotavit z jakýchkoli akutních nežádoucích příhod (kromě alopecie a periferní neurotoxicity ≤ 2. stupně).
  8. Pacienti s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody během účasti v této studii a po dobu 6 měsíců po ukončení studie; účastnice musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před léčbou.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se nesmí do této studie zapsat, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií vyloučení:

  1. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, bioterapii, endokrinní terapii, imunoterapii a jinou protinádorovou terapii během 4 týdnů před prvním použitím studovaného léku.
  2. Pacienti, kteří dostali klinicky hodnocený lék nebo léčbu během 4 týdnů před prvním použitím studovaného léku.
  3. Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během 4 týdnů nebo menší chirurgický zákrok během 2 týdnů před podáním první dávky.
  4. Pacienti, kteří dříve dostávali inhibitor FAK nebo protilátku proti proteinu 1 programované buněčné smrti/ligandu 1 programované buněčné smrti (PD-1/L1) a protilátku proti cytotoxickému antigenu 4 spojenému s T-lymfocyty (CTLA-4), nejsou způsobilí.
  5. Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, o kterých je známo, že jsou středně silnými až silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 a které nelze vysadit alespoň 1 týden před podáním první dávky.
  6. Pacienti, kteří mají aktivní centrální nervový systém (CNS) nebo leptomeningeální metastázy. Způsobilí jsou však účastníci, kteří jsou asymptomatičtí, klinicky stabilní a nepotřebovali léčbu steroidy alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby.

  7. Pacienti, kteří mají kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění v současnosti nebo během posledních 6 měsíců, včetně, ale bez omezení na:

     I. Infarkt myokardu; II. Nestabilní angina pectoris; III. Cévní mozková příhoda; IV. Jiné akutní nekontrolované onemocnění srdce; Průměrný klidový korigovaný QTc interval pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 470 ms/žena a > 450 ms/muž; Závažné arytmie nebo abnormální srdeční vedení, jako jsou ventrikulární arytmie vyžadující klinickou intervenci, atrioventrikulární blokáda stupně ii-iii atd.; Různé faktory, které mohou zvýšit riziko prodloužení QTc nebo arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza příbuzného prvního stupně se syndromem dlouhého QT intervalu nebo náhlá nevysvětlitelná smrt před 40. jakýkoli lék se známým prodloužením QT intervalu; Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 % během 4 týdnů před prvním použitím studovaného léku; Hypertenze zůstává po agresivní antihypertenzní léčbě nekontrolovaná. Nekontrolovaná hypertenze byla definována jako systolický krevní tlak > 185 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 110 mmHg měřený ve 3 opakováních s odstupem alespoň 10 minut.

  8. Pacienti trpící stavy, které pravděpodobně nepříznivě ovlivňují gastrointestinální motilitu (ulcerózní onemocnění, nekontrolovatelná nauzea, zvracení, průjem nebo syndrom špatného vstřebávání).
  9. Jakékoli známky závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, aktivní infekce nebo aktivní krvácivé diatézy, včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV).
  10. Pacienti mají nekontrolovaný pleurální, perikardiální nebo abdominální výpotek vyžadující drenáž s výjimkou těch, kteří zůstávají stabilní po dobu alespoň dvou týdnů po drenáži.
  11. Pacienti mají v posledních 2 letech aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžaduje systémovou léčbu (imunomodulační léky, kortikosteroidy nebo imunomodulační léky).
  12. Pacienti se závažnou poruchou plicních funkcí, jako je plicní fibróza, intersticiální pneumonie, pneumokonióza, radiační pneumonie a pneumonie související s léky.
  13. Pacienti mají alergické reakce na kteroukoli složku CT-707, toripalimab a gemcitabin nebo s anamnézou závažných alergických reakcí na jiné monoklonální protilátky nebo gemcitabin.
  14. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce.
  15. Pacienti s duševní poruchou, závislostí na alkoholu a/nebo drogách.
  16. Zkoušející se domnívá, že subjekt má v anamnéze vážná systémová onemocnění nebo jiné důvody a není vhodný nebo ochoten zúčastnit se této klinické studie.