AMAZE-long: Amivantamab, Lazertinib en Bevacizumab bij patiënten met EGFR-mutant gevorderde niet-kleincellige longkanker met progressie op eerdere derde generatie EGFR-TKI (AMAZE-lung)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigd niet-plaveiselcel NSCLC, stadium IIIB/C (niet vatbaar voor radicale therapie) of stadium IV volgens de 8e TNM-classificatie.
2. Aanwezigheid van een sensibiliserende EGFR-mutatie (alleen patiënten met exon 19-deletie en/of L858R komen in aanmerking) en documentatie van de T790M-status, lokaal getest door een geaccrediteerd laboratorium.
3. Radiologisch bevestigde ziekteprogressie bij eerdere behandeling met osimertinib of lazertinib. De behandeling met osimertinib moet ten minste 8 dagen voor opname zijn gestopt.
4. Behaald objectief klinisch voordeel van behandeling met osimertinib of lazertinib (bijv. gedocumenteerde PR/CR of SD gedurende ≥6 maanden tijdens behandeling met osimertinib of lazertinib).
5. Meetbare ziekte zoals gedefinieerd volgens RECIST v1.1.
6. Leeftijd ≥18 jaar.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2.
8. Levensverwachting ≥12 weken.

9. Adequate hematologische functie:

   • Hemoglobine ≥100 g/L,
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5× 109/L,
   • Aantal bloedplaatjes ≥75× 109/L.

10. Adequate nierfunctie:

    - Serumcreatinine <1,5× ULN en berekend (Cockcroft-Gault-formule) of gemeten creatinineklaring >45 ml/min.

11. Adequate leverfunctie:

    • ALAT en ASAT ≤3× ULN. Als de patiënt levermetastasen heeft, moeten ALAT en ASAT ≤5 × ULN zijn.
    • Totaal bilirubine ≤1,5× ULN. Patiënten met het syndroom van Gilbert komen in aanmerking als het geconjugeerde bilirubine binnen normale grenzen ligt.
12. Vrouwen die zwanger kunnen worden, inclusief vrouwen die hun laatste menstruatie in de afgelopen 2 jaar hebben gehad, moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan (b-humaan choriongonadotrofine [b-hCG]) binnen 5 weken voor inschrijving en binnen 3 dagen voor de eerste dosis van protocollaire behandeling. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken.
13. Schriftelijke IC voor deelname aan de studie moet worden ondertekend en gedateerd door de patiënt en de onderzoeker voorafgaand aan elke interventie in verband met de studie.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met bekende transformatie van kleincellig longcarcinoom (SCLC).
2. Patiënten met symptomatische hersenmetastasen. Patiënten met asymptomatische of eerder behandelde en stabiele hersenmetastasen kunnen deelnemen aan dit onderzoek. Patiënten die definitieve radiotherapie of een operatie voor symptomatische of onstabiele hersenmetastasen hebben ondergaan en ≥2 weken vóór inschrijving klinisch stabiel en asymptomatisch zijn, komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze geen behandeling met corticosteroïden hebben ondergaan of een behandeling met een lage dosis corticosteroïden krijgen (≤10 mg/dag prednison of equivalent) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving.
3. Patiënten met een actieve of medische voorgeschiedenis van leptomeningeale ziekte.
4. Patiënten met onbehandelde compressie van het ruggenmerg. Patiënten die definitief zijn behandeld met een operatie of radiotherapie en een stabiele neurologische status hebben gedurende ≥2 weken voorafgaand aan inschrijving, komen in aanmerking op voorwaarde dat ze niet meer met corticosteroïden worden behandeld of een lage dosis corticosteroïden krijgen ≤10 mg/dag prednison of equivalent.
5. Patiënten met onopgeloste bijwerkingen (anders dan alopecia) van eerdere antikankertherapie die niet zijn verdwenen tot graad ≤1 of baseline.
6. Patiënten met een positieve hepatitis B (hepatitis B-virus [HBV]) oppervlakteantigeentest (HBsAg).
7. Patiënten met een positieve hepatitis C-antilichaamtest (anti-HCV).
8. Patiënten met een andere klinisch actieve infectieuze leverziekte.

9. Patiënten waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn, met een of meer van de volgende symptomen:

   • Antiretrovirale therapie (ART) krijgen die de studiebehandeling kan verstoren
   • CD4-telling <350 bij screening.
   • AIDS-definiërende opportunistische infectie binnen 6 maanden voor inschrijving.
   • Niet akkoord gaan met het starten van ART en ART gebruiken >4 weken plus hiv-virale belasting <400 kopieën/ml aan het einde van de periode van 4 weken (om er zeker van te zijn dat ART wordt getolereerd en hiv onder controle is).

10. Patiënten met actieve cardiovasculaire aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot:

    • Medische voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose of longembolie binnen 1 maand voorafgaand aan inschrijving of een van de volgende binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving: myocardinfarct, instabiele angina pectoris, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, coronaire/perifere bypasstransplantaat of een acuut coronair syndroom.
    • Langdurige gecorrigeerde QTcF >470 msec, klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. atriumfibrilleren met een ongecontroleerde frequentie) of afwijkingen in de geleiding of morfologie van het elektrocardiogram (ECG) (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derde- of tweedegraads hartblok, PR-interval >250 msec), of elektrofysiologische aandoening (bijv. plaatsing van een implanteerbare cardioverter-defibrillator).
    • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengt interval of induceer TdP.
    • Ongecontroleerde (aanhoudende) hypertensie: systolische bloeddruk >160 mm Hg; diastolische bloeddruk >100 mm Hg.
    • Congestief hartfalen (CHF), gedefinieerd als New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV of ziekenhuisopname voor CHF (elke NYHA-klasse) binnen 6 maanden vóór inschrijving.
    • Een actieve of medische voorgeschiedenis van pericarditis, pericardiale effusie die klinisch onstabiel is, of myocarditis.
    • Pericardiale effusie die wordt overwogen als gevolg van de onderzochte ziekte is toegestaan ​​als deze klinisch stabiel is bij screening.
    • Baseline LVEF ofwel <50% of onder de ondergrens van normaal (LLN) volgens de richtlijnen van de instelling, zoals beoordeeld door screening echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitie (MUGA) scan.
11. Patiënten met interstitiële longziekte (ILD), waaronder geneesmiddelgeïnduceerde ILD of stralingspneumonitis.
12. Patiënten met een voorgeschiedenis van hemoptoë (≥ 2,5 ml helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan inschrijving.
13. Patiënten met bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling).
14. Patiënten met huidig ​​of recent (binnen 10 dagen voor inschrijving) gebruik van aspirine (> 325 mg / dag) of behandeling met dipyridamol, ticlopidine, clopidogrel en clostazol.

15. Patiënten die momenteel een volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica gebruiken voor therapeutische doeleinden en die gedurende >2 weken voorafgaand aan inschrijving niet stabiel is geweest.

    • Het gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia is toegestaan ​​zolang de INR of aPTT binnen de therapeutische grenzen ligt (volgens de medische standaard van de inschrijvende instelling) en de patiënt gedurende ten minste 2 weken een stabiele dosis anticoagulantia gebruikt voorafgaand aan de inschrijving.
    • Profylactische antistolling voor de doorgankelijkheid van hulpmiddelen voor veneuze toegang is toegestaan, op voorwaarde dat de activiteit van het middel resulteert in een INR <1,5 × ULN en aPTT binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving binnen de normale limieten valt.
    • Profylactisch gebruik van laagmoleculaire heparine (d.w.z. enoxaparine 40 mg/dag) is toegestaan.
16. Patiënten met een ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk.
17. Patiënten die binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving een kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep hebben ondergaan, met uitzondering van plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang.
18. Patiënten die binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving een grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan.
19. Patiënten bij wie binnen 2 dagen voorafgaand aan inschrijving een hulpmiddel voor vasculaire toegang is geplaatst.
20. Patiënten met een voorgeschiedenis van abdominale of tracheo-oesofageale fistel of gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.
21. Patiënten met klinische tekenen van gastro-intestinale obstructie of behoefte aan routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding.
22. Patiënten met tekenen van vrije lucht in de buik, niet verklaard door paracentese of recente chirurgische ingrepen.

23. Patiënten met een gelijktijdige of eerdere maligniteit anders dan de onderzochte ziekte.

    Sommige uitzonderingen vereisen overleg met de ETOP IBCSG-partners

24. Patiënten met ongecontroleerde ziekte, inclusief maar niet beperkt tot:

    • Ongecontroleerde suikerziekte.
    • Lopende of actieve infectie, of gediagnosticeerde of vermoede virale infectie.
    • Actieve bloedingsdiathese.
    • Verminderde oxygenatie die continue zuurstofsuppletie vereist.
    • Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde medicijn door te slikken of eerdere significante darmresectie
    • Psychiatrische ziekte, sociale situatie of andere omstandigheden die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
    • Elke oogheelkundige aandoening die klinisch instabiel is.
25. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor het geneesmiddel of voor een van de hulpstoffen in amivantamab, lazertinib en/of bevacizumab.
26. Voorafgaande chemotherapie voor NSCLC.
27. Eerdere behandeling met bevacizumab of een andere anti-angiogene remmer.
28. Voorafgaande behandeling met een MET/EGFR-gericht antilichaam.
29. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
30. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
31. Vrouwen die zwanger kunnen worden of mannen die seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden, die niet bereid zijn om ten minste één methode van zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de protocolbehandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de protocolbehandeling.