AMAZE-plic: Amivantamab, Lazertinib a Bevacizumab u pacientů s EGFR-mutantním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s progresí předchozí EGFR-TKI třetí generace (AMAZE-lung)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený neskvamózní NSCLC, stadium IIIB/C (nevhodné k radikální terapii) nebo stadium IV podle 8. klasifikace TNM.
2. Přítomnost senzibilizující mutace EGFR (vhodní jsou pouze pacienti s delecí exonu 19 a/nebo L858R) a dokumentace stavu T790M, testováno lokálně akreditovanou laboratoří.
3. Radiologicky potvrzená progrese onemocnění po předchozí léčbě osimertinibem nebo lazertinibem. Léčba osimertinibem musí být ukončena nejméně 8 dní před zařazením.
4. Dosaženo objektivního klinického přínosu léčby osimertinibem nebo lazertinibem (např. dokumentovaná PR/CR nebo SD po dobu ≥ 6 měsíců při léčbě osimertinibem nebo lazertinibem).
5. Měřitelné onemocnění, jak je definováno podle RECIST v1.1.
6. Věk ≥18 let.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
8. Očekávaná délka života ≥12 týdnů.

9. Přiměřená hematologická funkce:

   • Hemoglobin ≥100 g/l,
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l,
   • Počet krevních destiček ≥75×109/l.

10. Přiměřená funkce ledvin:

    - Sérový kreatinin <1,5× ULN a vypočtený (Cockcroft-Gaultův vzorec) nebo naměřená clearance kreatininu >45 ml/min.

11. Přiměřená funkce jater:

    • ALT a AST ≤ 3× ULN. Pokud má pacient jaterní metastázy, ALT a AST musí být ≤5× ULN.
    • Celkový bilirubin ≤1,5× ULN. Pacienti s Gilbertovým syndromem jsou způsobilí, pokud je konjugovaný bilirubin v normálních mezích.
12. Ženy ve fertilním věku, včetně žen, které měly poslední menstruaci v posledních 2 letech, musí mít negativní těhotenský test (b-lidský choriový gonadotropin [b-hCG]) do 5 týdnů před zařazením do studie a do 3 dnů před první dávkou protokolární léčba. Ženy ve fertilním věku musí používat vysoce účinné metody antikoncepce.
13. Písemné IC pro účast ve studii musí být podepsáno a opatřeno datem pacientem a zkoušejícím před jakýmkoli zásahem souvisejícím se studií.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti se známou transformací malobuněčného karcinomu plic (SCLC).
2. Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami. Této studie se mohou zúčastnit pacienti s asymptomatickými nebo dříve léčenými a stabilními mozkovými metastázami. Pacienti, kteří podstoupili definitivní radioterapii nebo chirurgický zákrok pro symptomatické nebo nestabilní mozkové metastázy a byli klinicky stabilní a asymptomatičtí po dobu ≥ 2 týdnů před zařazením, jsou způsobilí, za předpokladu, že buď nebyli léčeni kortikosteroidy, nebo dostávají léčbu nízkými dávkami kortikosteroidů (≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) alespoň 2 týdny před zařazením.
3. Pacienti s aktivní nebo minulou anamnézou leptomeningeálního onemocnění.
4. Pacienti s neléčenou kompresí míchy. Pacienti, kteří byli definitivně léčeni chirurgicky nebo radioterapií a mají stabilní neurologický stav ≥ 2 týdny před zařazením, jsou způsobilí za předpokladu, že nemají léčbu kortikosteroidy nebo dostávají léčbu nízkými dávkami kortikosteroidů ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
5. Pacienti s nevyřešenými nežádoucími účinky (jinými než alopecie) z předchozí protinádorové léčby, které neustoupily na stupeň ≤1 nebo výchozí hodnotu.
6. Pacienti s pozitivním testem na povrchový antigen (HBsAg) na hepatitidu B (virus hepatitidy B [HBV]).
7. Pacienti s pozitivním testem na protilátky proti hepatitidě C (anti-HCV).
8. Pacienti s jiným klinicky aktivním infekčním onemocněním jater.

9. Pacienti, u kterých je známo, že jsou pozitivní na HIV, s jedním nebo více z následujících:

   • Příjem antiretrovirové terapie (ART), která může interferovat se studovanou léčbou
   • Počet CD4 <350 při screeningu.
   • AIDS definující oportunní infekce během 6 měsíců před zařazením.
   • Nesouhlasit se zahájením ART a být na ART > 4 týdny plus virová nálož HIV < 400 kopií/ml na konci 4týdenního období (aby bylo zajištěno, že ART je tolerována a HIV je pod kontrolou).

10. Pacienti s aktivním kardiovaskulárním onemocněním, včetně, ale bez omezení na:

    • Zdravotní anamnéza hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie během 1 měsíce před zařazením nebo kteréhokoli z následujících během 6 měsíců před zařazením: Infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, bypass koronární/periferní tepny nebo jakýkoli akutní koronární syndrom.
    • Prodloužený korigovaný QTcF > 470 ms, klinicky významná srdeční arytmie (např. fibrilace síní s nekontrolovanou frekvencí) nebo abnormality ve vedení nebo morfologii elektrokardiogramu (EKG) (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího nebo druhého stupně, PR interval >250 ms) nebo elektrofyziologické onemocnění (např. umístění implantabilního kardioverteru-defibrilátoru).
    • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakékoli souběžné léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval nebo indukovat TdP.
    • Nekontrolovaná (perzistentní) hypertenze: systolický krevní tlak >160 mm Hg; diastolický krevní tlak > 100 mm Hg.
    • Městnavé srdeční selhání (CHF), definované jako třída III-IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo hospitalizace pro CHF (jakákoli třída NYHA) během 6 měsíců před zařazením.
    • Aktivní nebo minulá anamnéza perikarditidy, perikardiálního výpotku, který je klinicky nestabilní, nebo myokarditidy.
    • Perikardiální výpotek zvažovaný kvůli studovanému onemocnění je povolen, pokud je při screeningu klinicky stabilní.
    • Výchozí hodnota LVEF buď < 50 % nebo pod dolní hranicí normálu (LLN) podle institucionálních směrnic, jak bylo hodnoceno screeningovým echokardiogramem (ECHO) nebo multigovaným akvizičním skenem (MUGA).
11. Pacienti s intersticiální plicní nemocí (ILD), včetně ILD vyvolané léky nebo radiační pneumonitidy.
12. Pacienti s anamnézou hemoptýzy (≥2,5 ml jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před zařazením.
13. Pacienti s prokázanou krvácivou diatézou nebo koagulopatií (při absenci terapeutické antikoagulace).
14. Pacienti se současným nebo nedávným (během 10 dnů před zařazením) užívajícím aspirin (>325 mg/den) nebo léčbou dipyridamolem, tiklopidinem, klopidogrelem a clostazolem.

15. Pacienti se současným užíváním plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické účely, které nebylo stabilní po dobu > 2 týdnů před zařazením.

    • Použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií je povoleno, pokud je INR nebo aPTT v terapeutických mezích (podle lékařského standardu zařazující instituce) a pokud pacient užívá stabilní dávku antikoagulancií po dobu alespoň 2 týdnů před zápisem.
    • Profylaktická antikoagulace pro průchodnost zařízení pro žilní přístup je povolena za předpokladu, že aktivita látky vede k INR <1,5× ULN a aPTT je v normálních mezích do 14 dnů před zařazením.
    • Profylaktické použití nízkomolekulárního heparinu (tj. enoxaparin 40 mg/den) je povoleno.
16. Pacienti s vážnou, nehojící se ranou, aktivním vředem nebo neléčenou zlomeninou kosti.
17. Pacienti, kteří podstoupili základní biopsii nebo jiný menší chirurgický zákrok, s výjimkou umístění zařízení pro cévní vstup, do 7 dnů před zařazením.
18. Pacienti, kteří měli velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zařazením.
19. Pacienti, kteří měli umístěno zařízení pro cévní vstup do 2 dnů před zařazením.
20. Pacienti s anamnézou břišní nebo tracheoezofageální píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před zařazením.
21. Pacienti s klinickými příznaky gastrointestinální obstrukce nebo s požadavkem na rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu.
22. Pacienti s průkazem volného vzduchu v břiše, který nelze vysvětlit paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem.

23. Pacienti se souběžným nebo předchozím maligním onemocněním jiným než je studované onemocnění.

    Některé výjimky vyžadují konzultaci s partnery ETOP IBCSG

24. Pacienti s nekontrolovaným onemocněním, včetně, ale bez omezení na:

    • Nekontrolovaný diabetes.
    • Probíhající nebo aktivní infekce nebo diagnostikovaná nebo suspektní virová infekce.
    • Aktivní krvácivá diatéza.
    • Zhoršená oxygenace vyžadující nepřetržité doplňování kyslíku.
    • Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný lék nebo předchozí významná resekce střeva
    • Psychiatrické onemocnění, sociální situace nebo jiné okolnosti, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
    • Jakýkoli oftalmologický stav, který je klinicky nestabilní.
25. Anamnéza přecitlivělosti na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku amivantamabu, lazertinibu a/nebo bevacizumabu.
26. Předchozí chemoterapie pro NSCLC.
27. Předchozí léčba bevacizumabem nebo jiným antiangiogenním inhibitorem.
28. Předchozí léčba protilátkou zacílenou na MET/EGFR.
29. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
30. Ženy, které jsou těhotné nebo v období laktace.
31. Ženy ve fertilním věku nebo muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat alespoň jednu metodu vysoce účinné antikoncepce během protokolární léčby a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce protokolární léčby.