AMAZE-lung: амивантамаб, лазертиниб и бевацизумаб у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией EGFR с прогрессированием предыдущего EGFR-TKI третьего поколения (AMAZE-lung)

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный неплоскоклеточный НМРЛ, стадия IIIB/C (не поддается радикальной терапии) или стадия IV по 8-й классификации TNM.
2. Наличие сенсибилизирующей мутации EGFR (подходят только пациенты с делецией экзона 19 и/или L858R) и документальное подтверждение статуса T790M, проверенное на месте аккредитованной лабораторией.
3. Рентгенологически подтвержденное прогрессирование заболевания на фоне предыдущего лечения осимертинибом или лазертинибом. Лечение осимертинибом должно быть прекращено не менее чем за 8 дней до включения в исследование.
4. Достигнутый объективный клинический эффект от лечения осимертинибом или лазертинибом (например, документально подтвержденный PR/CR или SD в течение ≥6 месяцев при лечении осимертинибом или лазертинибом).
5. Поддающееся измерению заболевание согласно определению RECIST v1.1.
6. Возраст ≥18 лет.
7. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2.
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.

9. Адекватная гематологическая функция:

   • Гемоглобин ≥100 г/л,
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×109/л,
   • Количество тромбоцитов ≥75×109/л.

10. Адекватная функция почек:

    - Креатинин сыворотки <1,5×ВГН и рассчитанный (формула Кокрофта-Голта) или измеренный клиренс креатинина >45 мл/мин.

11. Адекватная функция печени:

    • АЛТ и АСТ ≤3×ВГН. Если у пациента есть метастазы в печень, АЛТ и АСТ должны быть ≤5×ВГН.
    • Общий билирубин ≤1,5×ВГН. Пациенты с синдромом Жильбера имеют право на исследование, если конъюгированный билирубин находится в пределах нормы.
12. Женщины детородного возраста, в том числе женщины, у которых последняя менструация была за последние 2 года, должны иметь отрицательный результат теста на беременность (b-хорионический гонадотропин человека [b-ХГЧ]) в течение 5 недель до зачисления и в течение 3 дней до первой дозы протокол лечения. Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные методы контрацепции.
13. Письменный IC для участия в исследовании должен быть подписан и датирован пациентом и исследователем до любого вмешательства, связанного с исследованием.

Критерий исключения:

1. Пациенты с известной трансформацией мелкоклеточного рака легкого (SCLC).
2. Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг. В этом исследовании могут участвовать пациенты с бессимптомными или ранее леченными и стабильными метастазами в головной мозг. Пациенты, которые прошли радикальную лучевую терапию или операцию по поводу симптоматических или нестабильных метастазов в головной мозг и были клинически стабильны и бессимптомны в течение ≥2 недель до включения в исследование, имеют право на участие, при условии, что они либо не получали лечения кортикостероидами, либо получали лечение кортикостероидами в низких дозах (≤10 мг/день преднизона или эквивалента) в течение как минимум 2 недель до включения в исследование.
3. Пациенты с активным или прошлым анамнезом лептоменингеальной болезни.
4. Пациенты с нелеченной компрессией спинного мозга. Пациенты, которые прошли окончательное лечение с помощью хирургического вмешательства или лучевой терапии и имеют стабильный неврологический статус в течение ≥2 недель до включения в исследование, имеют право на участие в исследовании при условии, что они не принимают кортикостероиды или получают лечение кортикостероидами в низких дозах ≤10 мг/сут преднизолона или эквивалента.
5. Пациенты с неразрешенными нежелательными явлениями (кроме алопеции) от предшествующей противоопухолевой терапии, которые не разрешились до степени ≤1 или исходного уровня.
6. Пациенты с положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В (вирус гепатита В [HBV]) (HBsAg).
7. Пациенты с положительным тестом на антитела к гепатиту С (анти-HCV).
8. Пациенты с другими клинически активными инфекционными заболеваниями печени.

9. Пациенты с известным положительным результатом на ВИЧ с одним или несколькими из следующих признаков:

   • Получение антиретровирусной терапии (АРТ), которая может помешать исследуемому лечению
   • Количество CD4 <350 при скрининге.
   • СПИД-определяющая оппортунистическая инфекция в течение 6 месяцев до включения в исследование.
   • Не соглашаться начинать АРТ и продолжать АРТ более 4 недель, а также иметь вирусную нагрузку ВИЧ <400 копий/мл в конце 4-недельного периода (чтобы обеспечить переносимость АРТ и контроль над ВИЧ).

10. Пациенты с активными сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая, но не ограничиваясь:

    • Наличие в анамнезе тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии в течение 1 месяца до включения в исследование или любого из следующих симптомов в течение 6 месяцев до включения в исследование: инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака, аортокоронарное/периферическое шунтирование или любое острое коронарное заболевание синдром.
    • Длительный корригированный интервал QTcF >470 мс, клинически значимая сердечная аритмия (например, мерцательная аритмия с неконтролируемым ритмом) или нарушения проводимости или морфологии электрокардиограммы (ЭКГ) (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей или второй степени, интервал PR >250 мс) или электрофизиологическое заболевание (например, установка имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора).
    • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любые сопутствующие лекарственные препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT. интервал или вызвать TdP.
    • Неконтролируемая (стойкая) артериальная гипертензия: систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст.; диастолическое артериальное давление >100 мм рт.
    • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), определяемая как класс III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), или госпитализация по поводу ЗСН (любой класс NYHA) в течение 6 месяцев до регистрации.
    • Активный или прошлый перикардит, перикардиальный выпот, который клинически нестабилен, или миокардит.
    • Перикардиальный выпот, связанный с исследуемым заболеванием, допускается, если он клинически стабилен при скрининге.
    • Исходная ФВ ЛЖ <50% или ниже нижнего предела нормы (LLN) в соответствии с руководящими принципами учреждения, по оценке скрининговой эхокардиограммы (ECHO) или сканирования с множественными воротами (MUGA).
11. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ), в том числе лекарственно-индуцированным ИЗЛ или радиационным пневмонитом.
12. Пациенты с кровохарканьем в анамнезе (≥2,5 мл ярко-красной крови за эпизод) в течение 1 месяца до включения в исследование.
13. Пациенты с признаками геморрагического диатеза или коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии).
14. Пациенты с текущим или недавним (в течение 10 дней до включения) приемом аспирина (>325 мг/сут) или лечением дипиридамолом, тиклопидином, клопидогрелом и клостазолом.

15. Пациенты, которые в настоящее время используют полные дозы пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитических средств в терапевтических целях, и которые не были стабильными в течение > 2 недель до включения в исследование.

    • Использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов разрешено, если МНО или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (в соответствии с медицинским стандартом принимающего учреждения) и пациент принимает стабильную дозу антикоагулянтов в течение как минимум 2 недель. до зачисления.
    • Профилактическая антикоагулянтная терапия для обеспечения проходимости устройств венозного доступа разрешена при условии, что активность препарата приводит к МНО <1,5×ВГН и АЧТВ находится в пределах нормы в течение 14 дней до включения в исследование.
    • Разрешается профилактическое применение низкомолекулярного гепарина (например, эноксапарина 40 мг/сут).
16. Пациенты с серьезной незаживающей раной, активной язвой или невылеченным переломом кости.
17. Пациенты, перенесшие пункционную биопсию или другую небольшую хирургическую процедуру, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, в течение 7 дней до включения в исследование.
18. Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезную травму в течение 28 дней до включения в исследование.
19. Пациенты, которым было установлено устройство для сосудистого доступа в течение 2 дней до включения в исследование.
20. Пациенты с наличием в анамнезе абдоминального или трахеопищеводного свища или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев до включения в исследование.
21. Пациенты с клиническими признаками желудочно-кишечной непроходимости или потребностью в рутинной парентеральной гидратации, парентеральном питании или кормлении через зонд.
22. Пациенты с признаками свободного воздуха в брюшной полости, не объясненными парацентезом или недавней хирургической операцией.

23. Пациенты с одновременным или предшествующим злокачественным новообразованием, отличным от исследуемого заболевания.

    Некоторые исключения требуют консультации с партнерами ETOP IBCSG.

24. Пациенты с неконтролируемым заболеванием, включая, но не ограничиваясь:

    • Неконтролируемый диабет.
    • Текущая или активная инфекция, или диагностированная или подозреваемая вирусная инфекция.
    • Активный геморрагический диатез.
    • Нарушение оксигенации, требующее постоянной подачи кислорода.
    • Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, неспособность проглотить препарат в лекарственной форме или предшествующая значительная резекция кишечника
    • Психическое заболевание, социальное положение или любые другие обстоятельства, которые ограничивают соблюдение требований обучения.
    • Любое офтальмологическое состояние, которое является клинически нестабильным.
25. Наличие в анамнезе гиперчувствительности к лекарственному веществу или вспомогательным веществам амивантамаба, лазертиниба и/или бевацизумаба.
26. Предшествующая химиотерапия НМРЛ.
27. Предшествующее лечение бевацизумабом или другим антиангиогенным ингибитором.
28. Предшествующее лечение антителами, нацеленными на MET/EGFR.
29. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
30. Женщины, которые беременны или в период лактации.
31. Женщины детородного возраста или мужчины, ведущие половую жизнь с женщиной детородного возраста, не желающие использовать хотя бы один метод высокоэффективной контрацепции во время лечения по протоколу и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы лечения по протоколу.