AMAZE-lung: amivantamab, lazertinib e bevacizumab in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato con mutazione dell'EGFR con progressione rispetto al precedente EGFR-TKI di terza generazione (AMAZE-lung)

Criterio di inclusione:

1. NSCLC non squamoso confermato istologicamente, stadio IIIB/C (non suscettibile di terapia radicale) o stadio IV secondo l'ottava classificazione TNM.
2. Presenza di una mutazione EGFR sensibilizzante (solo i pazienti con delezione dell'esone 19 e/o L858R sono idonei) e documentazione dello stato T790M, testato localmente da un laboratorio accreditato.
3. Progressione della malattia confermata radiologicamente durante il precedente trattamento con osimertinib o lazertinib. Il trattamento con osimertinib deve essere stato interrotto almeno 8 giorni prima dell'arruolamento.
4. Beneficio clinico oggettivo ottenuto dal trattamento con osimertinib o lazertinib (ad es. PR/CR o SD documentata per ≥6 mesi durante il trattamento con osimertinib o lazertinib).
5. Malattia misurabile come definita secondo RECIST v1.1.
6. Età ≥18 anni.
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
8. Aspettativa di vita ≥12 settimane.

9. Adeguata funzionalità ematologica:

   • Emoglobina ≥100 g/L,
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5× 109/L,
   • Conta piastrinica ≥75× 109/L.

10. Funzionalità renale adeguata:

    - Creatinina sierica <1,5 × ULN e clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) o misurata > 45 mL/min.

11. Funzionalità epatica adeguata:

    • ALT e AST ≤3 × ULN. Se il paziente ha metastasi epatiche, ALT e AST devono essere ≤5× ULN.
    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN. I pazienti con sindrome di Gilbert sono idonei se la bilirubina coniugata rientra nei limiti normali.
12. Le donne in età fertile, comprese le donne che hanno avuto l'ultima mestruazione negli ultimi 2 anni, devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo (b-gonadotropina corionica umana [b-hCG]) entro 5 settimane prima dell'arruolamento ed entro 3 giorni prima della prima dose di trattamento protocollare. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci.
13. L'IC scritto per la partecipazione allo studio deve essere firmato e datato dal paziente e dallo sperimentatore prima di qualsiasi intervento relativo allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con trasformazione nota del carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC).
2. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche. Possono partecipare a questo studio pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche o precedentemente trattate e stabili. I pazienti che hanno ricevuto radioterapia definitiva o intervento chirurgico per metastasi cerebrali sintomatiche o instabili e sono stati clinicamente stabili e asintomatici per ≥2 settimane prima dell'arruolamento sono eleggibili, a condizione che non siano stati trattati con corticosteroidi o stiano ricevendo un trattamento con corticosteroidi a basso dosaggio (≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente) per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento.
3. Pazienti con una storia medica attiva o pregressa di malattia leptomeningea.
4. Pazienti con compressione del midollo spinale non trattata. I pazienti che sono stati definitivamente trattati con chirurgia o radioterapia e hanno uno stato neurologico stabile per ≥2 settimane prima dell'arruolamento sono ammissibili a condizione che non siano in trattamento con corticosteroidi o stiano ricevendo un trattamento con corticosteroidi a basso dosaggio ≤10 mg/die di prednisone o equivalente.
5. Pazienti con eventi avversi irrisolti (diversi dall'alopecia) da una precedente terapia antitumorale che non si sono risolti al grado ≤1 o al basale.
6. Pazienti con test dell'antigene di superficie (HBsAg) positivo per l'epatite B (virus dell'epatite B [HBV]).
7. Pazienti con test positivo per gli anticorpi dell'epatite C (anti-HCV).
8. Pazienti con altra malattia epatica infettiva clinicamente attiva.

9. Pazienti noti per essere positivi all'HIV, con uno o più dei seguenti:

   • Ricevere una terapia antiretrovirale (ART) che possa interferire con il trattamento in studio
   • Conta CD4 <350 allo screening.
   • Infezione opportunistica che definisce l'AIDS entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
   • Non accettare di iniziare l'ART e di essere in ART > 4 settimane più avere una carica virale dell'HIV <400 copie/mL alla fine del periodo di 4 settimane (per garantire che l'ART sia tollerata e l'HIV sia sotto controllo).

10. Pazienti con malattia cardiovascolare attiva inclusi, ma non limitati a:

    • Anamnesi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 1 mese prima dell'arruolamento o uno dei seguenti eventi entro 6 mesi prima dell'arruolamento: infarto del miocardio, angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio, innesto di bypass coronarico/periferico o qualsiasi coronaropatia acuta sindrome.
    • QTcF corretto prolungato >470 msec, aritmia cardiaca clinicamente significativa (per es. intervallo PR >250 msec) o malattia elettrofisiologica (p. es., posizionamento di defibrillatore cardioverter impiantabile).
    • Eventuali fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come ipopotassiemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni nei parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT intervallo o indurre TdP.
    • Ipertensione incontrollata (persistente): pressione arteriosa sistolica >160 mm Hg; pressione arteriosa diastolica >100 mmHg.
    • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF), definita come classe III-IV della New York Heart Association (NYHA) o ospedalizzazione per CHF (qualsiasi classe NYHA) entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
    • Una storia medica attiva o pregressa di pericardite, versamento pericardico clinicamente instabile o miocardite.
    • Il versamento pericardico considerato dovuto alla malattia in studio è ammesso se clinicamente stabile allo screening.
    • LVEF al basale <50% o inferiore al limite inferiore della norma (LLN) secondo le linee guida istituzionali, come valutato dall'ecocardiogramma di screening (ECHO) o dalla scansione di acquisizione multigated (MUGA).
11. Pazienti con malattia polmonare interstiziale (ILD), inclusa ILD indotta da farmaci o polmonite da radiazioni.
12. Pazienti con una storia di emottisi (≥2,5 ml di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima dell'arruolamento.
13. Pazienti con evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia (in assenza di terapia anticoagulante).
14. Pazienti con uso attuale o recente (entro 10 giorni prima dell'arruolamento) di aspirina (> 325 mg/giorno) o trattamento con dipiridamolo, ticlopidina, clopidogrel e clostazolo.

15. Pazienti con uso corrente di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici per scopi terapeutici che non sono stati stabili per> 2 settimane prima dell'arruolamento.

    • L'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena è consentito a condizione che l'INR o l'aPTT rientrino nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto di arruolamento) e il paziente abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno 2 settimane prima dell'iscrizione.
    • L'anticoagulazione profilattica per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso è consentita, a condizione che l'attività dell'agente risulti in un INR <1,5 × ULN e l'aPTT rientri nei limiti normali entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
    • È consentito l'uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (cioè enoxaparina 40 mg/die).
16. Pazienti con ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata.
17. Pazienti sottoposti a biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
18. Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico importante o una lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
19. Pazienti a cui è stato posizionato un dispositivo di accesso vascolare entro 2 giorni prima dell'arruolamento.
20. Pazienti con una storia di fistola addominale o tracheoesofagea o perforazione gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
21. Pazienti con segni clinici di ostruzione gastrointestinale o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino.
22. Pazienti con evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o procedura chirurgica recente.

23. Pazienti con tumore maligno concomitante o precedente diverso dalla malattia in studio.

    Alcune eccezioni richiedono la consultazione con i partner ETOP IBCSG

24. Pazienti con malattia incontrollata, inclusi ma non limitati a:

    • Diabete non controllato.
    • Infezione in corso o attiva, o infezione virale diagnosticata o sospetta.
    • Diatesi emorragica attiva.
    • Ossigenazione compromessa che richiede un'integrazione continua di ossigeno.
    • Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il farmaco formulato o precedente resezione intestinale significativa
    • Malattia psichiatrica, situazione sociale o qualsiasi altra circostanza che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio.
    • Qualsiasi condizione oftalmologica clinicamente instabile.
25. Storia di ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente in amivantamab, lazertinib e/o bevacizumab.
26. Precedente chemioterapia per NSCLC.
27. Precedente trattamento con bevacizumab o un altro inibitore anti-angiogenico.
28. Precedente trattamento con un anticorpo mirato a MET/EGFR.
29. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
30. Donne in gravidanza o nel periodo dell'allattamento.
31. Donne in età fertile o uomini sessualmente attivi con una donna in età fertile, che non sono disposti a utilizzare almeno un metodo di contraccezione altamente efficace durante il trattamento del protocollo e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento del protocollo.