AMAZE-lung: Amivantamab, Lazertinib och Bevacizumab hos patienter med EGFR-mutant avancerad icke-småcellig lungcancer med progression på tidigare tredje generationens EGFR-TKI (AMAZE-lung)

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftad icke-skivamuskel NSCLC, stadium IIIB/C (ej mottaglig för radikal terapi) eller stadium IV enligt 8:e TNM-klassificeringen.
2. Förekomst av en sensibiliserande EGFR-mutation (endast patienter med exon 19-deletion och/eller L858R är berättigade) och dokumentation av T790M-status, testad lokalt av ett ackrediterat laboratorium.
3. Radiologiskt bekräftad sjukdomsprogression vid tidigare behandling med osimertinib eller lazertinib. Behandling med osimertinib måste ha avbrutits minst 8 dagar före inskrivningen.
4. Uppnådde objektiv klinisk nytta av behandling med osimertinib eller lazertinib (t.ex. dokumenterad PR/CR eller SD i ≥6 månader under behandling med osimertinib eller lazertinib).
5. Mätbar sjukdom enligt definition enligt RECIST v1.1.
6. Ålder ≥18 år.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2.
8. Förväntad livslängd ≥12 veckor.

9. Tillräcklig hematologisk funktion:

   • Hemoglobin ≥100 g/L,
   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5× 109/L,
   • Trombocytantal ≥75× 109/L.

10. Tillräcklig njurfunktion:

    - Serumkreatinin <1,5× ULN och beräknat (Cockcroft-Gault-formel) eller uppmätt kreatininclearance >45 ml/min.

11. Tillräcklig leverfunktion:

    • ALT och AST ≤3× ULN. Om patienten har levermetastaser måste ALAT och ASAT vara ≤5× ULN.
    • Totalt bilirubin ≤1,5× ULN. Patienter med Gilberts syndrom är berättigade om konjugerat bilirubin ligger inom normala gränser.
12. Kvinnor i fertil ålder, inklusive kvinnor som haft sin senaste menstruation under de senaste 2 åren, måste ha ett negativt graviditetstest (b-humant koriongonadotropin [b-hCG]) inom 5 veckor före inskrivningen och inom 3 dagar före den första dosen av protokollbehandling. Kvinnor i fertil ålder måste använda mycket effektiva preventivmedel.
13. Skriftlig IC för deltagande i prövningen måste undertecknas och dateras av patienten och utredaren före eventuell prövningsrelaterad intervention.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med känd transformation av småcelligt lungkarcinom (SCLC).
2. Patienter med symtomatiska hjärnmetastaser. Patienter med asymtomatiska eller tidigare behandlade och stabila hjärnmetastaser kan delta i denna studie. Patienter som har fått definitiv strålbehandling eller kirurgi för symtomatiska eller instabila hjärnmetastaser och har varit kliniskt stabila och asymtomatiska i ≥2 veckor före inskrivningen är berättigade, förutsatt att de antingen har varit av med kortikosteroidbehandling eller får kortikosteroidbehandling i låg dos (≤10) mg/dag prednison eller motsvarande) i minst 2 veckor före inskrivning.
3. Patienter med en aktiv eller tidigare medicinsk historia av leptomeningeal sjukdom.
4. Patienter med obehandlad ryggmärgskompression. Patienter som definitivt har behandlats med kirurgi eller strålbehandling och har en stabil neurologisk status i ≥2 veckor före inskrivningen är berättigade förutsatt att de är av med kortikosteroidbehandling eller får kortikosteroidbehandling med låg dos ≤10 mg/dag prednison eller motsvarande.
5. Patienter med olösta biverkningar (andra än alopeci) från tidigare anticancerbehandling som inte har försvunnit till grad ≤1 eller baseline.
6. Patienter med positivt hepatit B (hepatit B virus [HBV]) ytantigen (HBsAg) test.
7. Patienter med positiv hepatit C-antikropp (anti-HCV) testar.
8. Patienter med annan kliniskt aktiv infektiös leversjukdom.

9. Patienter som är kända positiva för HIV, med ett eller flera av följande:

   • Får antiretroviral terapi (ART) som kan störa studiebehandlingen
   • CD4-antal <350 vid screening.
   • AIDS-definierande opportunistisk infektion inom 6 månader före inskrivning.
   • Går inte med på att starta ART och gå på ART >4 veckor plus att ha HIV-virusmängd <400 kopior/ml i slutet av 4-veckorsperioden (för att säkerställa att ART tolereras och HIV är under kontroll).

10. Patienter med aktiv kardiovaskulär sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

    • Anamnes med djup ventrombos eller lungemboli inom 1 månad före inskrivningen eller något av följande inom 6 månader före inskrivningen: Hjärtinfarkt, instabil angina, stroke, övergående ischemisk attack, kranskärls/perifera bypasstransplantat eller någon akut kranskärlssjukdom syndrom.
    • Förlängt korrigerat QTcF >470 ms, kliniskt signifikant hjärtarytmi (t.ex. förmaksflimmer med okontrollerad frekvens) eller abnormiteter i ledning eller morfologi av elektrokardiogram (EKG) (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje eller andra gradens hjärtblock, PR-intervall >250 msek), eller elektrofysiologisk sjukdom (t.ex. placering av implanterbar cardioverter-defibrillator).
    • Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar eller andra samtidiga mediciner som är kända för att förlänga QT intervall eller inducera TdP.
    • Okontrollerad (ihållande) hypertoni: systoliskt blodtryck >160 mm Hg; diastoliskt blodtryck >100 mm Hg.
    • Kongestiv hjärtsvikt (CHF), definierad som New York Heart Association (NYHA) klass III-IV eller sjukhusvistelse för CHF (valfri NYHA-klass) inom 6 månader före inskrivning.
    • En aktiv eller tidigare medicinsk historia av perikardit, perikardutgjutning som är kliniskt instabil eller myokardit.
    • Perikardiell utgjutning som anses bero på sjukdomen som studeras är tillåten om den är kliniskt stabil vid screening.
    • Baslinje-LVEF antingen <50 % eller under den nedre normalgränsen (LLN) enligt institutionella riktlinjer, bedömd med screening-ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) skanning.
11. Patienter med interstitiell lungsjukdom (ILD), inklusive läkemedelsinducerad ILD eller strålningspneumonit.
12. Patienter med anamnes på hemoptys (≥2,5 ml ljusrött blod per episod) inom 1 månad före inskrivning.
13. Patienter med tecken på blödningsdiates eller koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering).
14. Patienter med aktuell eller nyligen (inom 10 dagar före inskrivning) användning av acetylsalicylsyra (>325 mg/dag) eller behandling med dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel och klostazol.

15. Patienter med aktuell användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel för terapeutiska ändamål som inte har varit stabila i >2 veckor före inskrivningen.

    • Användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia är tillåten så länge som INR eller aPTT är inom terapeutiska gränser (enligt den medicinska standarden för den inskrivande institutionen) och patienten har fått en stabil dos av antikoagulantia i minst 2 veckor före inskrivningen.
    • Profylaktisk antikoagulering för öppenhet hos enheter för venös åtkomst är tillåten, förutsatt att medlets aktivitet resulterar i en INR <1,5× ULN och aPTT är inom normala gränser inom 14 dagar före registrering.
    • Profylaktisk användning av lågmolekylärt heparin (d.v.s. enoxaparin 40 mg/dag) är tillåten.
16. Patienter med allvarliga, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur.
17. Patienter som genomgick en kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp, exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 7 dagar före inskrivningen.
18. Patienter som genomgick en större operation eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före inskrivningen.
19. Patienter som hade placerat en vaskulär åtkomstanordning inom 2 dagar före inskrivningen.
20. Patienter med en historia av buk- eller trakeesofageal fistel eller gastrointestinal perforation inom 6 månader före inskrivning.
21. Patienter med kliniska tecken på gastrointestinala obstruktion eller behov av rutinmässig parenteral hydrering, parenteral näring eller sondmatning.
22. Patienter med tecken på fri luft i buken som inte förklaras av paracentes eller nyligen kirurgiskt ingrepp.

23. Patienter med samtidig eller tidigare malignitet annan än den sjukdom som studeras.

    Vissa undantag kräver samråd med ETOP IBCSG Partners

24. Patienter med okontrollerad sjukdom, inklusive men inte begränsat till:

    • Okontrollerad diabetes.
    • Pågående eller aktiv infektion, eller diagnostiserad eller misstänkt virusinfektion.
    • Aktiv blödningsdiates.
    • Försämrad syresättning som kräver kontinuerlig syretillskott.
    • Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar, oförmåga att svälja det formulerade läkemedlet eller tidigare betydande tarmresektion
    • Psykiatrisk sjukdom, social situation eller andra omständigheter som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
    • Alla oftalmologiska tillstånd som är kliniskt instabila.
25. Tidigare överkänslighet mot antingen läkemedelssubstansen eller något hjälpämne i amivantamab, lazertinib och/eller bevacizumab.
26. Tidigare kemoterapi för NSCLC.
27. Tidigare behandling med bevacizumab eller annan anti-angiogen hämmare.
28. Tidigare behandling med en MET/EGFR-riktad antikropp.
29. Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
30. Kvinnor som är gravida eller under amning.
31. Kvinnor i fertil ålder eller män som är sexuellt aktiva med en kvinna i fertil ålder, som inte är villiga att använda minst en metod för högeffektiv preventivmetod medan de får protokollbehandling och i minst 6 månader efter den sista dosen av protokollbehandling.