AMAZE-Lunge: Amivantamab, Lazertinib und Bevacizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit EGFR-Mutation und Progression unter vorherigem EGFR-TKI der dritten Generation (AMAZE-lung)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes nicht-plattenepitheliales NSCLC, Stadium IIIB/C (nicht geeignet für Radikaltherapie) oder Stadium IV gemäß 8. TNM-Klassifikation.
2. Vorhandensein einer sensibilisierenden EGFR-Mutation (nur Patienten mit Exon 19-Deletion und/oder L858R sind geeignet) und Dokumentation des T790M-Status, lokal von einem akkreditierten Labor getestet.
3. Radiologisch bestätigter Krankheitsverlauf bei vorheriger Behandlung mit Osimertinib oder Lazertinib. Die Behandlung mit Osimertinib muss mindestens 8 Tage vor der Einschreibung beendet worden sein.
4. Erzielter objektiver klinischer Nutzen aus der Behandlung mit Osimertinib oder Lazertinib (z. B. dokumentierte PR/CR oder SD für ≥ 6 Monate während der Behandlung mit Osimertinib oder Lazertinib).
5. Messbare Krankheit im Sinne von RECIST v1.1.
6. Alter ≥18 Jahre.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
8. Lebenserwartung ≥12 Wochen.

9. Ausreichende hämatologische Funktion:

   • Hämoglobin ≥100 g/l,
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l,
   • Thrombozytenzahl ≥75× 109/L.

10. Ausreichende Nierenfunktion:

    - Serumkreatinin < 1,5 × ULN und berechnet (Cockcroft-Gault-Formel) oder gemessene Kreatinin-Clearance > 45 ml/min.

11. Ausreichende Leberfunktion:

    • ALT und AST ≤3× ULN. Wenn der Patient Lebermetastasen hat, müssen ALT und AST ≤5× ULN sein.
    • Gesamtbilirubin ≤1,5× ULN. Patienten mit Gilbert-Syndrom sind geeignet, wenn das konjugierte Bilirubin innerhalb der normalen Grenzen liegt.
12. Frauen im gebärfähigen Alter, einschließlich Frauen, die ihre letzte Menstruation in den letzten 2 Jahren hatten, müssen innerhalb von 5 Wochen vor der Aufnahme und innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis einen negativen Schwangerschaftstest (b-humanes Choriongonadotropin [b-hCG]) haben Protokoll Behandlung. Frauen im gebärfähigen Alter müssen hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden.
13. Der schriftliche IC für die Teilnahme an der Studie muss vor jedem studienbezogenen Eingriff vom Patienten und dem Prüfarzt unterschrieben und datiert werden.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit bekannter Transformation des kleinzelligen Lungenkarzinoms (SCLC).
2. Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen. Patienten mit asymptomatischen oder vorbehandelten und stabilen Hirnmetastasen können an dieser Studie teilnehmen. Patienten, die eine endgültige Strahlentherapie oder Operation wegen symptomatischer oder instabiler Hirnmetastasen erhalten haben und ≥ 2 Wochen vor der Aufnahme klinisch stabil und asymptomatisch waren, kommen in Frage, vorausgesetzt, sie wurden entweder nicht mit Kortikosteroiden behandelt oder erhalten eine niedrig dosierte Kortikosteroidbehandlung (≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) für mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung.
3. Patienten mit einer aktiven oder vergangenen Anamnese einer leptomeningealen Erkrankung.
4. Patienten mit unbehandelter Rückenmarkskompression. Patienten, die definitiv mit einer Operation oder Strahlentherapie behandelt wurden und einen stabilen neurologischen Status für ≥ 2 Wochen vor der Aufnahme haben, sind förderfähig, vorausgesetzt, sie werden nicht mit Kortikosteroiden behandelt oder erhalten eine niedrig dosierte Kortikosteroidbehandlung von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent.
5. Patienten mit ungelösten unerwünschten Ereignissen (außer Alopezie) aus einer früheren Krebstherapie, die nicht auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind.
6. Patienten mit positivem Hepatitis-B- (Hepatitis-B-Virus [HBV])-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test.
7. Patienten mit positivem Hepatitis-C-Antikörpertest (Anti-HCV).
8. Patienten mit anderen klinisch aktiven infektiösen Lebererkrankungen.

9. Patienten, die bekanntermaßen HIV-positiv sind, mit einem oder mehreren der folgenden Merkmale:

   • Erhalt einer antiretroviralen Therapie (ART), die die Studienbehandlung beeinträchtigen kann
   • CD4-Zellzahl < 350 beim Screening.
   • AIDS-definierende opportunistische Infektion innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
   • Keine Zustimmung zum Beginn einer ART und ART > 4 Wochen plus HIV-Viruslast < 400 Kopien/ml am Ende der 4-Wochen-Periode (um sicherzustellen, dass ART toleriert wird und HIV unter Kontrolle ist).

10. Patienten mit aktiver Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Anamnese einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 1 Monat vor der Einschreibung oder eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung: Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfall, vorübergehende ischämische Attacke, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation oder akute Koronararterien Syndrom.
    • Verlängertes korrigiertes QTcF > 470 ms, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. Vorhofflimmern mit unkontrollierter Frequenz) oder Anomalien in der Erregungsleitung oder Morphologie des Elektrokardiogramms (EKG) (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten oder zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms) oder elektrophysiologische Erkrankung (z. B. Platzierung eines implantierbaren Kardioverter-Defibrillators).
    • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie z. B. Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder Begleitmedikationen, von denen bekannt ist, dass sie das QT verlängern Intervall oder induzieren TdP.
    • Unkontrollierte (anhaltende) Hypertonie: systolischer Blutdruck > 160 mm Hg; diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg.
    • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF), definiert als New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV oder Krankenhausaufenthalt wegen CHF (jede NYHA-Klasse) innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
    • Eine aktive oder vergangene Anamnese von Perikarditis, klinisch instabilem Perikarderguss oder Myokarditis.
    • Perikarderguss, der aufgrund der untersuchten Krankheit in Betracht gezogen wird, ist zulässig, wenn er beim Screening klinisch stabil ist.
    • Baseline-LVEF entweder < 50 % oder unter der unteren Grenze des Normalwerts (LLN) gemäß den institutionellen Richtlinien, wie durch Screening-Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan beurteilt.
11. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung (ILD), einschließlich arzneimittelinduzierter ILD oder Strahlenpneumonitis.
12. Patienten mit einer Vorgeschichte von Hämoptyse (≥2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor der Aufnahme.
13. Patienten mit Anzeichen einer blutenden Diathese oder Koagulopathie (ohne therapeutische Antikoagulation).
14. Patienten mit aktueller oder kürzlicher (innerhalb von 10 Tagen vor der Einschreibung) Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder Behandlung mit Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel und Clostazol.

15. Patienten mit aktueller Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen Zwecken, die für > 2 Wochen vor der Aufnahme nicht stabil waren.

    • Die Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange die INR oder aPTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegt (gemäß dem medizinischen Standard der aufnehmenden Einrichtung) und der Patient seit mindestens 2 Wochen eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhält vor der Einschreibung.
    • Eine prophylaktische Antikoagulation für die Durchgängigkeit von venösen Zugangsvorrichtungen ist zulässig, sofern die Aktivität des Mittels innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme zu einer INR < 1,5 × ULN führt und die aPTT innerhalb der normalen Grenzen liegt.
    • Die prophylaktische Anwendung von niedermolekularem Heparin (d. h. Enoxaparin 40 mg/Tag) ist erlaubt.
16. Patienten mit schwerer, nicht heilender Wunde, aktivem Geschwür oder unbehandeltem Knochenbruch.
17. Patienten, bei denen innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme eine Kernbiopsie oder ein anderer kleinerer chirurgischer Eingriff, mit Ausnahme der Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, durchgeführt wurde.
18. Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung unterzogen haben.
19. Patienten, bei denen innerhalb von 2 Tagen vor der Aufnahme ein Gefäßzugangsgerät platziert wurde.
20. Patienten mit einer Vorgeschichte von abdominalen oder tracheoösophagealen Fisteln oder gastrointestinalen Perforationen innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
21. Patienten mit klinischen Anzeichen einer gastrointestinalen Obstruktion oder dem Bedarf an routinemäßiger parenteraler Flüssigkeitszufuhr, parenteraler Ernährung oder Sondenernährung.
22. Patienten mit Anzeichen von abdominaler freier Luft, die nicht durch Parazentese oder einen kürzlich durchgeführten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann.

23. Patienten mit gleichzeitiger oder früherer bösartiger Erkrankung, bei der es sich nicht um die zu untersuchende Krankheit handelt.

    Einige Ausnahmen erfordern eine Rücksprache mit den ETOP IBCSG-Partnern

24. Patienten mit unkontrollierter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Unkontrollierter Diabetes.
    • Laufende oder aktive Infektion oder diagnostizierte oder vermutete Virusinfektion.
    • Aktive Blutungsdiathese.
    • Beeinträchtigte Sauerstoffversorgung, die eine kontinuierliche Sauerstoffergänzung erfordert.
    • Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Arzneimittel zu schlucken, oder vorherige signifikante Darmresektion
    • Psychiatrische Erkrankung, soziale Situation oder sonstige Umstände, die die Erfüllung der Studienvoraussetzungen einschränken würden.
    • Jeder ophthalmologische Zustand, der klinisch instabil ist.
25. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen entweder den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile von Amivantamab, Lazertinib und/oder Bevacizumab.
26. Vorherige Chemotherapie bei NSCLC.
27. Vorherige Behandlung mit Bevacizumab oder einem anderen antiangiogenen Inhibitor.
28. Vorbehandlung mit einem auf MET/EGFR gerichteten Antikörper.
29. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
30. Frauen, die schwanger sind oder sich in der Stillzeit befinden.
31. Frauen im gebärfähigen Alter oder Männer, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, die nicht bereit sind, während der Protokollbehandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Protokollbehandlung mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.