AMAZE-lung: Amivantamab, Lazertinib y Bevacizumab en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con mutación de EGFR con progresión en EGFR-TKI de tercera generación anterior (AMAZE-lung)

Criterios de inclusión:

1. CPNM no escamoso confirmado histológicamente, estadio IIIB/C (no susceptible de tratamiento radical) o estadio IV según la 8ª clasificación TNM.
2. Presencia de una mutación EGFR sensibilizante (solo los pacientes con deleción del exón 19 y/o L858R son elegibles) y documentación del estado T790M, probado localmente por un laboratorio acreditado.
3. Progresión de la enfermedad confirmada radiológicamente en un tratamiento previo con osimertinib o lazertinib. El tratamiento con osimertinib debe haberse interrumpido al menos 8 días antes de la inscripción.
4. Obtuvo un beneficio clínico objetivo del tratamiento con osimertinib o lazertinib (p. ej., PR/CR o SD documentadas durante ≥6 meses durante el tratamiento con osimertinib o lazertinib).
5. Enfermedad medible definida según RECIST v1.1.
6. Edad ≥18 años.
7. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2.
8. Esperanza de vida ≥12 semanas.

9. Función hematológica adecuada:

   • Hemoglobina ≥100 g/L,
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L,
   • Recuento de plaquetas ≥75× 109/L.

10. Función renal adecuada:

    - Creatinina sérica <1,5× LSN y aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) o medido >45 ml/min.

11. Función hepática adecuada:

    • ALT y AST ≤3× LSN. Si el paciente tiene metástasis hepáticas, la ALT y la AST deben ser ≤5× LSN.
    • Bilirrubina total ≤1,5× LSN. Los pacientes con síndrome de Gilbert son elegibles si la bilirrubina conjugada se encuentra dentro de los límites normales.
12. Las mujeres en edad fértil, incluidas las mujeres que tuvieron su última menstruación en los últimos 2 años, deben tener una prueba de embarazo negativa (gonadotropina coriónica humana b [b-hCG]) dentro de las 5 semanas antes de la inscripción y dentro de los 3 días antes de la primera dosis de protocolo de tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces.
13. El IC por escrito para la participación en el ensayo debe estar firmado y fechado por el paciente y el investigador antes de cualquier intervención relacionada con el ensayo.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con transformación conocida de carcinoma de pulmón de células pequeñas (CPCP).
2. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas. Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas o previamente tratadas y estables pueden participar en este estudio. Los pacientes que han recibido radioterapia definitiva o cirugía por metástasis cerebrales sintomáticas o inestables y han estado clínicamente estables y asintomáticos durante ≥2 semanas antes de la inscripción son elegibles, siempre que hayan estado sin tratamiento con corticosteroides o estén recibiendo tratamiento con corticosteroides en dosis bajas (≤10 mg/día de prednisona o equivalente) durante al menos 2 semanas antes de la inscripción.
3. Pacientes con antecedentes médicos activos o pasados ​​de enfermedad leptomeníngea.
4. Pacientes con compresión de la médula espinal no tratada. Los pacientes que han sido tratados definitivamente con cirugía o radioterapia y tienen un estado neurológico estable durante ≥2 semanas antes de la inscripción son elegibles siempre que no estén en tratamiento con corticosteroides o estén recibiendo tratamiento con corticosteroides en dosis bajas ≤10 mg/día de prednisona o equivalente.
5. Pacientes con eventos adversos no resueltos (aparte de la alopecia) de una terapia anticancerosa anterior que no se hayan resuelto a un grado ≤1 o al valor inicial.
6. Pacientes con prueba de antígeno de superficie (HBsAg) positiva para hepatitis B (virus de la hepatitis B [VHB]).
7. Pacientes con prueba de anticuerpos contra la hepatitis C (anti-VHC) positiva.
8. Pacientes con otra enfermedad hepática infecciosa clínicamente activa.

9. Pacientes que se sabe que son positivos para el VIH, con uno o más de los siguientes:

   • Recibir terapia antirretroviral (ART) que puede interferir con el tratamiento del estudio
   • Recuento de CD4 <350 en la selección.
   • Infección oportunista definitoria de sida en los 6 meses anteriores a la inscripción.
   • No estar de acuerdo en comenzar el TAR y estar en TAR durante más de 4 semanas además de tener una carga viral del VIH <400 copias/mL al final del período de 4 semanas (para garantizar que se tolere el TAR y que el VIH esté bajo control).

10. Pacientes con enfermedad cardiovascular activa que incluye, pero no se limita a:

    • Antecedentes médicos de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en el mes anterior a la inscripción o cualquiera de los siguientes en los 6 meses anteriores a la inscripción: infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica o cualquier enfermedad coronaria aguda. síndrome.
    • QTcF corregido prolongado >470 mseg, arritmia cardíaca clínicamente significativa (p. ej., fibrilación auricular con frecuencia no controlada) o anomalías en la conducción o morfología del electrocardiograma (ECG) (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer o segundo grado, intervalo PR >250 mseg), o enfermedad electrofisiológica (p. ej., colocación de un desfibrilador cardioversor implantable).
    • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicamento concomitante que prolongue el intervalo QT intervalo o inducir TdP.
    • Hipertensión no controlada (persistente): presión arterial sistólica >160 mm Hg; presión arterial diastólica > 100 mm Hg.
    • Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), definida como clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA) u hospitalización por ICC (cualquier clase de la NYHA) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
    • Antecedentes médicos activos o pasados ​​de pericarditis, derrame pericárdico clínicamente inestable o miocarditis.
    • Se permite el derrame pericárdico que se considera debido a la enfermedad en estudio si es clínicamente estable en la selección.
    • FEVI inicial <50 % o por debajo del límite inferior normal (LLN) según las pautas institucionales, evaluada mediante ecocardiograma de detección (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA).
11. Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluida la EPI inducida por fármacos o la neumonitis por radiación.
12. Pacientes con antecedentes de hemoptisis (≥2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior a la inscripción.
13. Pacientes con evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía (en ausencia de anticoagulación terapéutica).
14. Pacientes con uso actual o reciente (dentro de los 10 días antes de la inscripción) de aspirina (>325 mg/día) o tratamiento con dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel y clostazol.

15. Pacientes con uso actual de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos que no han sido estables durante > 2 semanas antes de la inscripción.

    • Se permite el uso de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales siempre que el INR o el TTPa estén dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con el estándar médico de la institución de inscripción) y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 2 semanas. antes de la inscripción.
    • Se permite la anticoagulación profiláctica para la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso, siempre que la actividad del agente resulte en un INR <1,5 × LSN y el aPTT esté dentro de los límites normales dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
    • Se permite el uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular (es decir, enoxaparina 40 mg/día).
16. Pacientes con heridas graves que no cicatrizan, úlceras activas o fracturas óseas no tratadas.
17. Pacientes que se sometieron a una biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
18. Pacientes que se sometieron a una cirugía mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
19. Pacientes a los que se les colocó un dispositivo de acceso vascular en los 2 días anteriores a la inscripción.
20. Pacientes con antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores a la inscripción.
21. Pacientes con signos clínicos de obstrucción gastrointestinal o necesidad de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda.
22. Pacientes con evidencia de aire libre abdominal no explicado por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente.

23. Pacientes con neoplasias concurrentes o previas distintas a la enfermedad en estudio.

    Algunas excepciones requieren consulta con los socios de ETOP IBCSG

24. Pacientes con enfermedades no controladas, que incluyen pero no se limitan a:

    • Diabetes no controlada.
    • Infección en curso o activa, o infección viral diagnosticada o sospechada.
    • Diátesis hemorrágica activa.
    • Deterioro de la oxigenación que requiere suplementos continuos de oxígeno.
    • Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el fármaco formulado o resección intestinal significativa previa
    • Enfermedad psiquiátrica, situación social o cualquier otra circunstancia que limite el cumplimiento de los requisitos del estudio.
    • Cualquier condición oftalmológica que sea clínicamente inestable.
25. Antecedentes de hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de amivantamab, lazertinib y/o bevacizumab.
26. Quimioterapia previa para NSCLC.
27. Tratamiento previo con bevacizumab u otro inhibidor antiangiogénico.
28. Tratamiento previo con un anticuerpo dirigido a MET/EGFR.
29. Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es improbable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
30. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
31. Mujeres en edad fértil u hombres sexualmente activos con una mujer en edad fértil, que no estén dispuestos a utilizar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz mientras reciben el tratamiento del protocolo y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del protocolo.