AMAZE-lunge: Amivantamab, Lazertinib og Bevacizumab hos patienter med EGFR-mutant avanceret ikke-småcellet lungekræft med progression på tidligere tredjegenerations EGFR-TKI (AMAZE-lung)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet ikke-pladeeplade NSCLC, stadium IIIB/C (ikke modtagelig for radikal terapi) eller stadium IV i henhold til 8. TNM-klassifikation.
2. Tilstedeværelse af en sensibiliserende EGFR-mutation (kun patienter med exon 19-deletion og/eller L858R er kvalificerede) og dokumentation for T790M-status, testet lokalt af et akkrediteret laboratorium.
3. Radiologisk bekræftet sygdomsprogression ved tidligere behandling med osimertinib eller lazertinib. Behandling med osimertinib skal være stoppet mindst 8 dage før indskrivning.
4. Opnået objektiv klinisk fordel ved behandling med osimertinib eller lazertinib (f.eks. dokumenteret PR/CR eller SD i ≥6 måneder under behandling med osimertinib eller lazertinib).
5. Målbar sygdom som defineret i henhold til RECIST v1.1.
6. Alder ≥18 år.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2.
8. Forventet levetid ≥12 uger.

9. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion:

   • Hæmoglobin ≥100 g/L,
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109/L,
   • Blodpladeantal ≥75×109/L.

10. Tilstrækkelig nyrefunktion:

    - Serumkreatinin <1,5× ULN og beregnet (Cockcroft-Gault formel) eller målt kreatininclearance >45 ml/min.

11. Tilstrækkelig leverfunktion:

    • ALT og AST ≤3× ULN. Hvis patienten har levermetastaser, skal ALAT og ASAT være ≤5× ULN.
    • Total bilirubin ≤1,5× ULN. Patienter med Gilberts syndrom er kvalificerede, hvis konjugeret bilirubin er inden for normale grænser.
12. Kvinder i den fødedygtige alder, herunder kvinder, der havde deres sidste menstruation inden for de sidste 2 år, skal have en negativ graviditetstest (b-humant choriongonadotropin [b-hCG]) inden for 5 uger før indskrivning og inden for 3 dage før den første dosis af protokol behandling. Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge yderst effektive præventionsmetoder.
13. Skriftlig IC for forsøgsdeltagelse skal være underskrevet og dateret af patienten og investigatoren før enhver forsøgsrelateret intervention.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med kendt småcellet lungekarcinom (SCLC) transformation.
2. Patienter med symptomgivende hjernemetastaser. Patienter med asymptomatiske eller tidligere behandlede og stabile hjernemetastaser kan deltage i denne undersøgelse. Patienter, der har modtaget definitiv strålebehandling eller kirurgi for symptomatiske eller ustabile hjernemetastaser og har været klinisk stabile og asymptomatiske i ≥2 uger før indskrivning er kvalificerede, forudsat at de enten har været ude af kortikosteroidbehandling eller får lavdosis kortikosteroidbehandling (≤10) mg/dag prednison eller tilsvarende) i mindst 2 uger før tilmelding.
3. Patienter med en aktiv eller tidligere sygehistorie med leptomeningeal sygdom.
4. Patienter med ubehandlet rygmarvskompression. Patienter, der er blevet endeligt behandlet med kirurgi eller strålebehandling og har en stabil neurologisk status i ≥2 uger før indskrivning, er kvalificerede, forudsat at de er ude af kortikosteroidbehandling eller får lavdosis kortikosteroidbehandling ≤10 mg/dag prednison eller tilsvarende.
5. Patienter med uafklarede uønskede hændelser (andre end alopeci) fra tidligere anticancerbehandling, som ikke er forsvundet til grad ≤1 eller baseline.
6. Patienter med positiv hepatitis B (hepatitis B virus [HBV]) overfladeantigen (HBsAg) test.
7. Patienter med positivt hepatitis C-antistof (anti-HCV) test.
8. Patienter med anden klinisk aktiv infektiøs leversygdom.

9. Patienter, der er kendt positive for HIV, med en eller flere af følgende:

   • Modtager antiretroviral terapi (ART), der kan forstyrre undersøgelsesbehandlingen
   • CD4-tal <350 ved screening.
   • AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for 6 måneder før tilmelding.
   • Accepterer ikke at starte ART og være på ART >4 uger plus at have HIV-virusmængde <400 kopier/ml ved udgangen af ​​4-ugers periode (for at sikre, at ART tolereres, og HIV er under kontrol).

10. Patienter med aktiv kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

    • Sygehistorie med dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 1 måned før tilmelding eller et af følgende inden for 6 måneder før tilmelding: Myokardieinfarkt, ustabil angina, slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, koronar/perifer arterie bypassgraft eller enhver akut koronar syndrom.
    • Forlænget korrigeret QTcF >470 msek, klinisk signifikant hjertearytmi (f.eks. atrieflimren med ukontrolleret hastighed) eller abnormiteter i ledning eller morfologi af elektrokardiogram (EKG) (f.eks. komplet venstre grenblok, tredje- eller andengrads hjerteblok, PR-interval >250 msek.), eller elektrofysiologisk sygdom (f.eks. placering af implanterbar cardioverter-defibrillator).
    • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT interval eller inducere TdP.
    • Ukontrolleret (vedvarende) hypertension: systolisk blodtryk >160 mm Hg; diastolisk blodtryk >100 mm Hg.
    • Kongestiv hjertesvigt (CHF), defineret som New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV eller hospitalsindlæggelse for CHF (enhver NYHA-klasse) inden for 6 måneder før tilmelding.
    • En aktiv eller tidligere sygehistorie med pericarditis, perikardiel effusion, der er klinisk ustabil, eller myocarditis.
    • Perikardiel effusion, der overvejes på grund af den undersøgte sygdom, er tilladt, hvis den er klinisk stabil ved screening.
    • Baseline LVEF enten <50 % eller under den nedre grænse for normal (LLN) i henhold til institutionelle retningslinjer, som vurderet ved screening ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanning.
11. Patienter med interstitiel lungesygdom (ILD), herunder lægemiddelinduceret ILD eller strålingspneumonitis.
12. Patienter med en anamnese med hæmoptyse (≥2,5 ml lyserødt blod pr. episode) inden for 1 måned før indskrivning.
13. Patienter med tegn på blødende diatese eller koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering).
14. Patienter med aktuel eller nylig (inden for 10 dage før tilmelding) brug af aspirin (>325 mg/dag) eller behandling med dipyridamol, ticlopidin, clopidogrel og clostazol.

15. Patienter med aktuel brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål, som ikke har været stabile i >2 uger før tilmelding.

    • Anvendelse af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia er tilladt, så længe INR eller aPTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til den medicinske standard for den indskrivende institution), og patienten har været på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst 2 uger inden tilmeldingen.
    • Profylaktisk antikoagulering for åbenhed af venøse adgangsanordninger er tilladt, forudsat at midlets aktivitet resulterer i en INR <1,5× ULN og aPTT er inden for normale grænser inden for 14 dage før tilmelding.
    • Profylaktisk brug af lavmolekylært heparin (dvs. enoxaparin 40 mg/dag) er tilladt.
16. Patienter med alvorlige, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud.
17. Patienter, der havde en kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, eksklusive placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 7 dage før tilmelding.
18. Patienter, der har gennemgået en større operation eller væsentlig traumatisk skade inden for 28 dage før tilmelding.
19. Patienter, der havde anbragt en vaskulær adgangsanordning inden for 2 dage før tilmelding.
20. Patienter med en anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før tilmelding.
21. Patienter med kliniske tegn på gastrointestinal obstruktion eller behov for rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring.
22. Patienter med tegn på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb.

23. Patienter med samtidig eller tidligere malignitet ud over den undersøgte sygdom.

    Nogle undtagelser kræver konsultation med ETOP IBCSG-partnerne

24. Patienter med ukontrolleret sygdom, herunder men ikke begrænset til:

    • Ukontrolleret diabetes.
    • Igangværende eller aktiv infektion, eller diagnosticeret eller mistænkt viral infektion.
    • Aktiv blødningsdiatese.
    • Nedsat iltning, der kræver kontinuerlig ilttilskud.
    • Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede lægemiddel eller tidligere betydelig tarmresektion
    • Psykiatrisk sygdom, social situation eller andre forhold, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
    • Enhver oftalmologisk tilstand, der er klinisk ustabil.
25. Anamnese med overfølsomhed over for enten lægemiddelstoffet eller hjælpestoffer i amivantamab, lazertinib og/eller bevacizumab.
26. Forudgående kemoterapi for NSCLC.
27. Forudgående behandling med bevacizumab eller en anden anti-angiogene hæmmer.
28. Forudgående behandling med et MET/EGFR-målrettet antistof.
29. Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
30. Kvinder, der er gravide eller i amningsperioden.
31. Kvinder i den fødedygtige alder eller mænd, der er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at bruge mindst én metode til højeffektiv prævention, mens de modtager protokolbehandling og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis protokolbehandling.