AMAZE-lung: Amivantamab, Lazertinib e Bevacizumab em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado mutante de EGFR com progressão em EGFR-TKI de terceira geração anterior (AMAZE-lung)

Critério de inclusão:

1. NSCLC não escamoso confirmado histologicamente, estágio IIIB/C (não passível de terapia radical) ou estágio IV de acordo com a 8ª classificação TNM.
2. Presença de uma mutação sensibilizadora do EGFR (somente pacientes com deleção do exon 19 e/ou L858R são elegíveis) e documentação do status T790M, testado localmente por um laboratório credenciado.
3. Progressão da doença confirmada radiologicamente no tratamento anterior com osimertinib ou lazertinib. O tratamento com osimertinib deve ter sido interrompido pelo menos 8 dias antes da inscrição.
4. Obteve benefício clínico objetivo do tratamento com osimertinibe ou lazertinibe (por exemplo, PR/CR ou SD documentado por ≥6 meses durante o tratamento com osimertinibe ou lazertinibe).
5. Doença mensurável conforme definido de acordo com RECIST v1.1.
6. Idade ≥18 anos.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
8. Expectativa de vida ≥12 semanas.

9. Função hematológica adequada:

   • Hemoglobina ≥100 g/L,
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L,
   • Contagem de plaquetas ≥75× 109/L.

10. Função renal adequada:

    - Creatinina sérica <1,5× LSN e calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) ou depuração de creatinina medida >45 mL/min.

11. Função hepática adequada:

    • ALT e AST ≤3× LSN. Se o paciente tiver metástases hepáticas, ALT e AST devem ser ≤5× LSN.
    • Bilirrubina total ≤1,5× LSN. Os pacientes com síndrome de Gilbert são elegíveis se a bilirrubina conjugada estiver dentro dos limites normais.
12. Mulheres com potencial para engravidar, incluindo mulheres que tiveram sua última menstruação nos últimos 2 anos, devem ter um teste de gravidez negativo (b-gonadotrofina coriônica humana [b-hCG]) dentro de 5 semanas antes da inscrição e dentro de 3 dias antes da primeira dose de protocolo de tratamento. Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes.
13. O IC escrito para participação no estudo deve ser assinado e datado pelo paciente e pelo investigador antes de qualquer intervenção relacionada ao estudo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com transformação conhecida de carcinoma pulmonar de pequenas células (CPPC).
2. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas. Pacientes com metástases cerebrais assintomáticas ou previamente tratadas e estáveis ​​podem participar deste estudo. Pacientes que receberam radioterapia definitiva ou cirurgia para metástases cerebrais sintomáticas ou instáveis ​​e que permaneceram clinicamente estáveis ​​e assintomáticos por ≥2 semanas antes da inscrição são elegíveis, desde que estejam sem tratamento com corticosteroides ou recebendo tratamento com corticosteroides em baixas doses (≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente) por pelo menos 2 semanas antes da inscrição.
3. Pacientes com história médica ativa ou pregressa de doença leptomeníngea.
4. Pacientes com compressão medular não tratada. Os pacientes que foram definitivamente tratados com cirurgia ou radioterapia e têm um estado neurológico estável por ≥2 semanas antes da inscrição são elegíveis, desde que estejam sem tratamento com corticosteroides ou recebendo tratamento com corticosteroides em baixa dose ≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
5. Pacientes com eventos adversos não resolvidos (exceto alopecia) de terapia anticancerígena anterior que não foram resolvidos para grau ≤1 ou basal.
6. Pacientes com teste de antígeno de superfície (HBsAg) positivo para hepatite B (vírus da hepatite B [HBV]).
7. Pacientes com teste positivo de anticorpo para hepatite C (anti-HCV).
8. Pacientes com outras doenças hepáticas infecciosas clinicamente ativas.

9. Pacientes sabidamente positivos para HIV, com um ou mais dos seguintes:

   • Recebendo terapia antirretroviral (ART) que pode interferir no tratamento do estudo
   • Contagem de CD4 <350 na triagem.
   • Infecção oportunista definidora de AIDS dentro de 6 meses antes da inscrição.
   • Não concordar em iniciar a TARV e estar em TARV >4 semanas, além de ter carga viral de HIV <400 cópias/mL no final do período de 4 semanas (para garantir que a TARV seja tolerada e o HIV esteja sob controle).

10. Pacientes com doença cardiovascular ativa, incluindo, mas não limitado a:

    • Histórico médico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 1 mês antes da inscrição ou qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da inscrição: Infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, enxerto de revascularização do miocárdio/periférica ou qualquer doença coronariana aguda síndrome.
    • QTcF corrigido prolongado > 470 mseg, arritmia cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, fibrilação atrial com frequência descontrolada) ou anormalidades na condução ou morfologia do eletrocardiograma (ECG) (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro ou segundo grau, intervalo PR >250 ms) ou doença eletrofisiológica (por exemplo, colocação de desfibrilador cardioversor implantável).
    • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável abaixo dos 40 anos em parentes de primeiro grau ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o QT intervalo ou induzir TdP.
    • hipertensão não controlada (persistente): pressão arterial sistólica >160 mm Hg; pressão arterial diastólica > 100 mm Hg.
    • Insuficiência cardíaca congestiva (CHF), definida como classe III-IV da New York Heart Association (NYHA) ou hospitalização por CHF (qualquer classe da NYHA) dentro de 6 meses antes da inscrição.
    • Uma história médica ativa ou pregressa de pericardite, derrame pericárdico clinicamente instável ou miocardite.
    • O derrame pericárdico considerado devido à doença em estudo é permitido se clinicamente estável na triagem.
    • FEVE basal <50% ou abaixo do limite inferior do normal (LLN) de acordo com as diretrizes institucionais, conforme avaliado por ecocardiograma de triagem (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA).
11. Pacientes com doença pulmonar intersticial (DPI), incluindo DPI induzida por drogas ou pneumonite por radiação.
12. Pacientes com histórico de hemoptise (≥2,5 mL de sangue vermelho brilhante por episódio) no período de 1 mês antes da inclusão.
13. Pacientes com evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia (na ausência de anticoagulação terapêutica).
14. Pacientes com uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes da inclusão) de aspirina (>325 mg/dia) ou tratamento com dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel e clostazol.

15. Pacientes com uso atual de anticoagulantes orais ou parenterais em dose total ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos que não tenham se mantido estáveis ​​por > 2 semanas antes da inscrição.

    • O uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose plena é permitido desde que o INR ou aPTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com o padrão médico da instituição de inscrição) e o paciente esteja em dose estável de anticoagulantes por pelo menos 2 semanas antes da inscrição.
    • A anticoagulação profilática para a desobstrução de dispositivos de acesso venoso é permitida, desde que a atividade do agente resulte em um INR <1,5 × LSN e o aPTT esteja dentro dos limites normais dentro de 14 dias antes da inscrição.
    • O uso profilático de heparina de baixo peso molecular (ou seja, enoxaparina 40 mg/dia) é permitido.
16. Pacientes com feridas graves que não cicatrizam, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada.
17. Pacientes que tiveram uma biópsia ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, no prazo de 7 dias antes da inscrição.
18. Pacientes que tiveram cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da inscrição.
19. Pacientes que tiveram a colocação de um dispositivo de acesso vascular dentro de 2 dias antes da inscrição.
20. Pacientes com história de fístula abdominal ou traqueoesofágica ou perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores à inscrição.
21. Pacientes com sinais clínicos de obstrução gastrointestinal ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda.
22. Pacientes com evidência de ar livre abdominal não explicado por paracentese ou procedimento cirúrgico recente.

23. Pacientes com malignidade concomitante ou prévia diferente da doença em estudo.

    Algumas exceções requerem consulta aos Parceiros ETOP IBCSG

24. Pacientes com doença não controlada, incluindo, entre outros:

    • Diabete descontrolada.
    • Infecção ativa ou em curso, ou infecção viral diagnosticada ou suspeita.
    • Diátese hemorrágica ativa.
    • Oxigenação prejudicada requerendo suplementação contínua de oxigênio.
    • Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o medicamento formulado ou ressecção intestinal significativa prévia
    • Doença psiquiátrica, situação social ou qualquer outra circunstância que limite o cumprimento dos requisitos do estudo.
    • Qualquer condição oftalmológica clinicamente instável.
25. História de hipersensibilidade à substância medicamentosa ou a quaisquer excipientes de amivantamab, lazertinib e/ou bevacizumab.
26. Quimioterapia prévia para NSCLC.
27. Tratamento prévio com bevacizumabe ou outro inibidor antiangiogênico.
28. Tratamento prévio com um anticorpo direcionado a MET/EGFR.
29. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
30. Mulheres grávidas ou em período de lactação.
31. Mulheres com potencial para engravidar ou homens sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar, que não desejam usar pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento do protocolo e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do protocolo.