Subgenual Cingulate Deep Brain STIMulation voor apathische gedragsvariant FRONtotemporale dementie (FRONSTIM)

Studie ontwerp:

Dit is een prospectieve, open-label, niet-geblindeerde, niet-gerandomiseerde pilotstudie in één centrum, ontworpen om de veiligheid van diepe hersenstimulatie (DBS) van het subgenuale cingulaat (SGC) te evalueren bij proefpersonen met de diagnose apathische gedragsvariant frontotemporale dementie (abvFTD). Bovendien zullen de fysiologische en klinische effecten van DBS worden beoordeeld door middel van neuroimaging en neuropsychologische testen.

We veronderstellen dat:

1. Bilaterale implantatie van subgenuale cingulate diepe hersenstimulator zal goed worden verdragen bij patiënten met apathische gedragsvariant frontotemporale dementie. In AIM 1 zullen we de veiligheid van SGC DBS beoordelen, door intraoperatieve en postoperatieve bijwerkingen gerelateerd aan chirurgie en stimulatie bij abvFTD-patiënten te monitoren.
2. Bilaterale subgenuale cingulaire diepe hersenstimulatie zal hersencircuits moduleren die disfunctioneel zijn bij patiënten met apathische gedragsvariant frontotemporale dementie. In AIM 2 zullen we de fysiologische impact en werkingsmechanismen van SGC DBS in abvFTD bepalen, door het cerebrale metabolisme te beoordelen met ¹⁸F-fluorodeoxyglucose (¹⁸F-FDG) PET-scans, functionele connectiviteit met magneto-encefalografie en rusttoestand functionele magnetische resonantie beeldvorming, cerebrale atrofie met volumetrische MRI, en plasma- en cerebrospinale vloeistofbiomarkers van neurodegeneratie (gliaal fibrillair zuur eiwit en neurofilament lichte keten) en neuro-inflammatie (Olink-ontstekingspanelen I en II) bij abvFTD-patiënten.
3. Bilaterale subgenuale diepe hersenstimulatie kan enkele van de zes belangrijkste klinische kenmerken van gedragsvariant frontotemporale dementie verbeteren. In AIM 3 zullen we de klinische gevolgen van SGC DBS abvFTD beoordelen, door de volgende neuropsychologische tests uit te voeren: Neuropsychiatrische index (NPI) en Apathie-evaluatieschaal - Clinician-versie (AES-C) voor apathie, NPI voor ontremming, compulsiviteit en hyperoraliteit; Interpersoonlijke reactiviteitsindex (IRI) voor verlies van empathie; National Institutes of Health - Executive Abilities: Measures and Instruments for Neurobehavioral Evaluation and Research (NIHEXAMINER) en Trail making test - A en B (TMT) voor uitvoerende functie; Social Cognition and Emotional Assessment (SEA)/Mini-SEA), en frontotemporale kwabdegeneratie gemodificeerde Clinical Dementia Rating-I (FTLD CDR-I) voor cognitieve stoornissen.

Experimentele benadering:

We stellen een 3-jarige open-label, eenarmige, fase I-studie voor van subgenuale cingulaire diepe hersenstimulatie voor apathische gedragsvariant frontotemporale dementie. In jaar 1-2 zullen we patiënten met frontotemporale dementie screenen en in totaal 6 proefpersonen inschrijven die voldoen aan de inclusiecriteria voor het onderzoek. Voorafgaand aan de SGC DBS-operatie ondergaan de proefpersonen baseline neuroimaging (FDG PET, rsfMRI, MEG, vMRI en tractografie), meting van plasma en neuroinflammatie (multiplex proximity extension assay (PEA)-technologie met behulp van Olink Explore Inflammation I- en II-panels), optioneel lumbaalpunctie (volgens de voorkeur van de patiënt) voor CSF-biomarkers van neurodegeneratie (GFAP) en NfL-assays), en neuropsychologische testen (NPI, AES-C, IRI, NIH-EXAMINER, TMT, SEA/mini-SEA en FTLD CDR-I) . 2 weken na de operatie wordt het DBS-apparaat ingeschakeld, met daaropvolgende programmeersessies 4 weken, 6 weken, 8 weken, 10 weken, 3 maanden, 6 maanden, 9 maanden, 12 maanden en 24 maanden na de DBS-operatie om therapie optimaliseren. Tijdens het programmeren worden de DBS-stimulatieparameters getitreerd met de apathiescore van de patiënt, gemeten door AES-C, een gevalideerde apathieschaal met 18 items die tijdens de programmeersessie gemakkelijk in 10-20 minuten kan worden afgenomen. Volledige neuropsychologische tests (NPI, AES-C, IRI, NIH-EXAMINER, TMT, SEA/mini-SEA en FTLD CDR-I) zullen worden uitgevoerd bij baseline vóór DBS-operatie, en na 3 maanden, 6 maanden, 12- maanden en 24 maanden na de DBS-operatie. Meting van neuro-inflammatoire biomarkers in plasma (Olink-ontstekingspanelen I en II) zal worden uitgevoerd bij baseline vóór DBS-operatie en 3 maanden, 6 maanden, 9 maanden, 12 maanden en 24 maanden na DBS-operatie. Lumbale punctie om CSF te verkrijgen voor biomarkers van neurodegeneratie (GFAP en NfL) is optioneel en zal worden aangeboden bij baseline vóór DBS-operatie en 12 maanden en 24 maanden na DBS-operatie. Neuroimaging-onderzoeken (FDG PET, rsfMRI, MEG en vMRI) zullen worden uitgevoerd bij aanvang vóór de DBS-operatie en 6 maanden, 12 maanden en 24 maanden na de DBS-operatie. De basisbeoordelingen en postoperatieve follow-up vinden plaats in het Toronto Western Hospital. We verwachten de follow-up van de patiënt tegen het einde van jaar 3 af te ronden. Het is echter mogelijk dat de follow-up van 24 maanden van enkele patiënten zich uitstrekt tot jaar 4, afhankelijk van wanneer hun DBS-operatie wordt uitgevoerd.