Subgenuell cingulat djup hjärnstimulering för apatisk beteendevariant FRONtotemporal demens (FRONSTIM)

Studera design:

Detta är en prospektiv, öppen, icke-blind, icke-randomiserad pilotstudie med ett centrum, utformad för att utvärdera säkerheten för djup hjärnstimulering (DBS) av subgenual cingulate (SGC) hos patienter som diagnostiserats med apatisk beteendevariant frontotemporal demens (abvFTD). Dessutom kommer de fysiologiska och kliniska effekterna av DBS att bedömas genom neuroimaging och neuropsykologisk testning.

Vi antar att:

1. Bilateral subgenuell cingulat djup hjärnstimulatorimplantation kommer att tolereras väl hos patienter med apatisk beteendevariant frontotemporal demens. I AIM 1 kommer vi att bedöma säkerheten för SGC DBS, genom att övervaka intraoperativa och postoperativa biverkningar relaterade till operation och stimulering hos abvFTD-patienter.
2. Bilateral subgenuell cingulat djup hjärnstimulering kommer att modulera hjärnkretsar som är dysfunktionella hos patienter med apatisk beteendevariant frontotemporal demens. I AIM 2 kommer vi att bestämma den fysiologiska effekten och verkningsmekanismerna av SGC DBS i abvFTD, genom att bedöma cerebral metabolism med ¹⁸F-fluorodeoxiglukos (¹⁸F-FDG) PET-skanningar, funktionell anslutning med magnetoencefalografi och vilotillstånd funktionell avbildning av magnetisk resonans, magnetisk resonans volumetrisk MRI, och plasma- och cerebrospinalvätskebiomarkörer för neurodegeneration (gliafibrillärt surt protein och neurofilament lätt kedja) och neuroinflammation (Olink inflammationspaneler I och II) hos abvFTD-patienter.
3. Bilateral subgenuell djup hjärnstimulering kan förbättra några av de sex centrala kliniska egenskaperna hos beteendevariant frontotemporal demens. I AIM 3 kommer vi att bedöma de kliniska konsekvenserna av SGC DBS abvFTD, genom att utföra följande neuropsykologiska tester: Neuropsychiatric index (NPI) och Apathy Evaluation Scale - Clinician version (AES-C) för apati, NPI för disinhibition, compulsivity and hyperorality; Interpersonellt reaktivitetsindex (IRI) för förlust av empati; National Institutes of Health - Executive Abilities: Åtgärder och instrument för neurobehavioral utvärdering och forskning (NIHEXAMINER) och Trail making test - A och B (TMT) för exekutiv funktion; Social Cognition and Emotional Assessment (SEA)/Mini-SEA), och frontotemporal lobar degeneration-modifierad Clinical Dementia Rating-I (FTLD CDR-I) för kognitiv funktionsnedsättning.

Experimentellt tillvägagångssätt:

Vi föreslår en 3-årig öppen, enarmad, fas I-studie av subgenuell cingulat djup hjärnstimulering för apatisk beteendevariant frontotemporal demens. Under år 1-2 kommer vi att screena patienter med frontotemporal demens och registrera totalt 6 försökspersoner som uppfyller studiens inklusionskriterier. Före SGC DBS-kirurgi kommer försökspersonerna att genomgå baseline neuroimaging (FDG PET, rsfMRI, MEG, vMRI och traktografi), mätning av plasma och neuroinflammation (multiplex proximity extension assay (PEA) teknologi med Olink Explore Inflammation I och II paneler), valfritt lumbalpunktion (enligt patientens preferenser) för CSF-biomarkörer för neurodegeneration (GFAP) och NfL-analyser) och neuropsykologiska tester (NPI, AES-C, IRI, NIH-EXAMINER, TMT, SEA/mini-SEA och FTLD CDR-I) . 2 veckor efter operationen kommer DBS-enheten att slås på, med efterföljande programmeringssessioner 4 veckor, 6 veckor, 8 veckor, 10 veckor, 3 månader, 6 månader, 9 månader, 12 månader och 24 månader efter DBS-operation till optimera terapin. Under programmering kommer DBS-stimuleringsparametrarna att titreras med patientens apatipoäng, mätt med AES-C, som är en validerad apatiskala med 18 punkter som enkelt kan administreras på 10-20 minuter under programmeringssessionen. Fullständig neuropsykologisk testning (NPI, AES-C, IRI, NIH-EXAMINER, TMT, SEA/mini-SEA och FTLD CDR-I) kommer att utföras vid baslinjen före DBS-operation och efter 3 månader, 6 månader, 12- månader och 24 månader efter DBS-operation. Mätning av plasma neuroinflammatoriska biomarkörer (Olink inflammationspaneler I och II) kommer att göras vid baslinjen före DBS-kirurgi och 3 månader, 6 månader, 9 månader, 12 månader och 24 månader efter DBS-operation. Lumbalpunktion för att erhålla CSF för biomarkörer för neurodegeneration (GFAP och NfL) kommer att vara valfritt och kommer att erbjudas vid baslinjen före DBS-operation och 12 månader och 24 månader efter DBS-operation. Neuroimagingstudier (FDG PET, rsfMRI, MEG och vMRI) kommer att göras vid baslinjen före DBS-kirurgi och 6 månader, 12 månader och 24 månader efter DBS-kirurgi. Baslinjebedömningarna och postoperativ uppföljning kommer att äga rum på Toronto Western Hospital. Vi räknar med att slutföra patientuppföljningen i slutet av år 3. Det är dock möjligt att 24-månadersuppföljningen av ett fåtal patienter kan sträcka sig in i år 4, beroende på när deras DBS-operation utförs.