Stimolazione cerebrale profonda del cingolo sottogenuino per la variante comportamentale apatica della demenza FRONtotemporale (FRONSTIM)

Disegno dello studio:

Questo è uno studio pilota prospettico a centro singolo, in aperto, non in cieco, non randomizzato, progettato per valutare la sicurezza della stimolazione cerebrale profonda (DBS) del cingolo sottogenuino (SGC) in soggetti con diagnosi di demenza frontotemporale variante comportamentale apatica (abvFTD). Inoltre, gli effetti fisiologici e clinici della DBS saranno valutati mediante neuroimaging e test neuropsicologici.

Ipotizziamo che:

1. L'impianto bilaterale di uno stimolatore cerebrale profondo cingolato subgenuale sarà ben tollerato nei pazienti con demenza frontotemporale variante comportamentale apatica. In AIM 1 valuteremo la sicurezza di SGC DBS, monitorando gli eventi avversi intraoperatori e postoperatori correlati alla chirurgia e alla stimolazione nei pazienti abvFTD.
2. La stimolazione cerebrale profonda cingolata subgenuale bilaterale modulerà i circuiti cerebrali che sono disfunzionali nei pazienti con demenza frontotemporale variante comportamentale apatica. In AIM 2 determineremo l'impatto fisiologico e i meccanismi di azione della SGC DBS nell'abvFTD, valutando il metabolismo cerebrale con scansioni PET con ¹⁸F-fluorodeossiglucosio (¹⁸F-FDG), connettività funzionale con magnetoencefalografia e risonanza magnetica funzionale in stato di riposo, atrofia cerebrale con risonanza magnetica volumetrica e biomarcatori del plasma e del liquido cerebrospinale di neurodegenerazione (proteina acida fibrillare gliale e catena leggera del neurofilamento) e neuroinfiammazione (pannelli di infiammazione Olink I e II) in pazienti con abvFTD.
3. La stimolazione cerebrale profonda subgenuale bilaterale può migliorare alcune delle sei caratteristiche cliniche fondamentali della demenza frontotemporale variante comportamentale. In AIM 3 valuteremo le conseguenze cliniche di SGC DBS abvFTD, eseguendo i seguenti test neuropsicologici: Indice neuropsichiatrico (NPI) e Apathy Evaluation Scale - Clinician version (AES-C) per apatia, NPI per disinibizione, compulsività e iperoralità; Indice di reattività interpersonale (IRI) per perdita di empatia; National Institutes of Health - Executive Abilità: misure e strumenti per la valutazione e la ricerca neurocomportamentali (NIHEXAMINER) e Trail making test - A e B (TMT) per la funzione esecutiva; Social Cognition and Emotional Assessment (SEA)/Mini-SEA) e Clinical Dementia Rating-I modificato dalla degenerazione lobare frontotemporale (FTLD CDR-I) per il deterioramento cognitivo.

Approccio sperimentale:

Proponiamo uno studio di fase I in aperto, a braccio singolo, della durata di 3 anni, sulla stimolazione cerebrale profonda del cingolo sottogenuino per la demenza frontotemporale variante comportamentale apatica. Negli anni 1-2 esamineremo i pazienti con demenza frontotemporale e arruoleremo un totale di 6 soggetti che soddisfano i criteri di inclusione dello studio. Prima dell'intervento chirurgico SGC DBS, i soggetti saranno sottoposti a neuroimaging di base (FDG PET, rsfMRI, MEG, vMRI e trattografia), misurazione del plasma e neuroinfiammazione (tecnologia del test di estensione di prossimità multiplex (PEA) utilizzando i pannelli Olink Explore Inflammation I e II), facoltativo puntura lombare (in base alle preferenze del paziente) per i biomarcatori della neurodegenerazione liquorale (GFAP) e test NfL) e test neuropsicologici (NPI, AES-C, IRI, NIH-EXAMINER, TMT, SEA/mini-SEA e FTLD CDR-I) . A 2 settimane dall'intervento, il dispositivo DBS verrà acceso, con successive sessioni di programmazione a 4 settimane, 6 settimane, 8 settimane, 10 settimane, 3 mesi, 6 mesi, 9 mesi, 12 mesi e 24 mesi dopo l'intervento DBS per ottimizzare la terapia. Durante la programmazione, i parametri di stimolazione DBS saranno titolati con il punteggio di apatia del paziente, misurato da AES-C, che è una scala di apatia validata a 18 voci che può essere facilmente somministrata in 10-20 minuti durante la sessione di programmazione. Verranno eseguiti test neuropsicologici completi (NPI, AES-C, IRI, NIH-EXAMINER, TMT, SEA/mini-SEA e FTLD CDR-I) al basale prima dell'intervento di DBS e a 3 mesi, 6 mesi, 12- mesi e 24 mesi dopo l'intervento chirurgico DBS. La misurazione dei biomarcatori neuroinfiammatori plasmatici (pannelli di infiammazione Olink I e II) verrà effettuata al basale prima dell'intervento di DBS e a 3 mesi, 6 mesi, 9 mesi, 12 mesi e 24 mesi dopo l'intervento di DBS. La puntura lombare per ottenere CSF per biomarcatori di neurodegenerazione (GFAP e NfL) sarà facoltativa e sarà offerta al basale prima dell'intervento chirurgico per DBS ea 12 mesi e 24 mesi dopo l'intervento chirurgico per DBS. Gli studi di neuroimaging (FDG PET, rsfMRI, MEG e vMRI) verranno eseguiti al basale prima dell'intervento di DBS e a 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi dopo l'intervento di DBS. Le valutazioni di base e il follow-up postoperatorio si svolgeranno presso il Toronto Western Hospital. Prevediamo di completare il follow-up del paziente entro la fine del terzo anno. Tuttavia, è possibile che il follow-up di 24 mesi di alcuni pazienti possa estendersi fino all'anno 4, a seconda di quando viene eseguito l'intervento di DBS.