Estímulo cerebral profundo del cíngulo subgenual para la variante conductual apática de la demencia FRONtotemporal (FRONSTIM)

Diseño del estudio:

Este es un estudio piloto prospectivo, abierto, no ciego, no aleatorizado, de un solo centro, diseñado para evaluar la seguridad de la estimulación cerebral profunda (DBS) del cingulado subgenual (SGC) en sujetos diagnosticados con demencia frontotemporal variante conductual apática. (abvFTD). Además, los efectos fisiológicos y clínicos de DBS se evaluarán mediante pruebas de neuroimagen y neuropsicológicas.

Hipotetizamos que:

1. La implantación del estimulador cerebral profundo cingulado subgenual bilateral será bien tolerada en pacientes con demencia frontotemporal con variante conductual apática. En el AIM 1, evaluaremos la seguridad de SGC DBS mediante el control de los eventos adversos intraoperatorios y posoperatorios relacionados con la cirugía y la estimulación en pacientes con abvFTD.
2. La estimulación cerebral profunda cingulada subgenual bilateral modulará los circuitos cerebrales que son disfuncionales en pacientes con demencia frontotemporal variante conductual apática. En el AIM 2 determinaremos el impacto fisiológico y los mecanismos de acción de SGC DBS en abvFTD, mediante la evaluación del metabolismo cerebral con exploraciones PET con ¹⁸F-fluorodesoxiglucosa (¹⁸F-FDG), conectividad funcional con magnetoencefalografía y resonancia magnética funcional en estado de reposo, atrofia cerebral con IRM volumétrica y biomarcadores de plasma y líquido cefalorraquídeo de neurodegeneración (proteína ácida fibrilar glial y cadena ligera de neurofilamento) y neuroinflamación (paneles de inflamación Olink I y II) en pacientes con DFTv.
3. La estimulación cerebral profunda subgenual bilateral puede mejorar algunas de las seis características clínicas principales de la variante conductual de la demencia frontotemporal. En el AIM 3 evaluaremos las consecuencias clínicas de SGC DBS abvFTD, mediante la realización de las siguientes pruebas neuropsicológicas: índice neuropsiquiátrico (NPI) y escala de evaluación de apatía - versión clínica (AES-C) para apatía, NPI para desinhibición, compulsividad e hiperoralidad; índice de reactividad interpersonal (IRI) por pérdida de empatía; Institutos Nacionales de la Salud - Habilidades Ejecutivas: Medidas e Instrumentos para la Evaluación e Investigación del Comportamiento Neurológico (NIHEXAMINER) y prueba de creación de senderos - A y B (TMT) para la función ejecutiva; Cognición social y evaluación emocional (SEA)/Mini-SEA) y Clasificación de demencia clínica modificada por degeneración lobar frontotemporal-I (FTLD CDR-I) para el deterioro cognitivo.

Enfoque Experimental:

Proponemos un estudio de fase I de etiqueta abierta, de un solo brazo, de 3 años de duración de la estimulación cerebral profunda cingulada subgenual para la demencia frontotemporal variante conductual apática. En los años 1-2 evaluaremos a los pacientes con demencia frontotemporal e inscribiremos un total de 6 sujetos que cumplan con los criterios de inclusión del estudio. Antes de la cirugía SGC DBS, los sujetos se someterán a neuroimágenes de referencia (FDG PET, rsfMRI, MEG, vMRI y tractografía), medición de plasma y neuroinflamación (tecnología de ensayo de extensión de proximidad múltiple (PEA) con paneles Olink Explore Inflammation I y II), opcional punción lumbar (según la preferencia del paciente) para biomarcadores de neurodegeneración en LCR (GFAP) y ensayos NfL) y pruebas neuropsicológicas (NPI, AES-C, IRI, NIH-EXAMINER, TMT, SEA/mini-SEA y FTLD CDR-I) . A las 2 semanas después de la cirugía, se encenderá el dispositivo DBS, con sesiones de programación posteriores a las 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 10 semanas, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses y 24 meses después de la cirugía DBS para optimizar la terapia. Durante la programación, los parámetros de estimulación DBS se valorarán con la puntuación de apatía del paciente, medida por AES-C, que es una escala de apatía validada de 18 ítems que se puede administrar fácilmente en 10-20 minutos durante la sesión de programación. Se realizarán pruebas neuropsicológicas completas (NPI, AES-C, IRI, NIH-EXAMINER, TMT, SEA/mini-SEA y FTLD CDR-I) al inicio antes de la cirugía DBS y a los 3 meses, 6 meses, 12 meses. meses y 24 meses después de la cirugía DBS. La medición de los biomarcadores neuroinflamatorios en plasma (paneles de inflamación Olink I y II) se realizará al inicio antes de la cirugía DBS y a los 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses y 24 meses después de la cirugía DBS. La punción lumbar para obtener LCR para biomarcadores de neurodegeneración (GFAP y NfL) será opcional y se ofrecerá al inicio antes de la cirugía DBS ya los 12 meses y 24 meses después de la cirugía DBS. Los estudios de neuroimagen (FDG PET, rsfMRI, MEG y vMRI) se realizarán al inicio antes de la cirugía DBS y a los 6 meses, 12 meses y 24 meses después de la cirugía DBS. Las evaluaciones iniciales y el seguimiento posoperatorio se realizarán en el Toronto Western Hospital. Anticipamos completar el seguimiento del paciente al final del año 3. Sin embargo, es posible que el seguimiento de 24 meses de algunos pacientes se extienda hasta el año 4, dependiendo de cuándo se realice la cirugía DBS.