- ICH GCP
- Register voor klinische proeven in de VS.
- Klinische proef NCT05704361
Een studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en verwerking door het lichaam van intraveneus RO7121932 te onderzoeken bij deelnemers met multiple sclerose
Een multiple-center, niet-gerandomiseerde, open-label, adaptieve, enkelvoudige oplopende dosis, fase I-studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, immunogeniciteit, farmacokinetiek en farmacodynamiek van RO7121932 na intraveneuze toediening bij patiënten met multiple sclerose te onderzoeken
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Brussels, België, 1200
- Cliniques Universitaires St-Luc
-
Ghent, België, 9000
- UZ Gent
-
-
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Canada, H3A 2B4
- Montreal Neurological Institute and Hospital
-
-
-
-
-
Dresden, Duitsland, 01307
- Universitätsklinikum "Carl Gustav Carus"
-
Göttingen, Duitsland, 37075
- Universitätsmedizin Göttingen Georg-August-Universität
-
München, Duitsland, 81675
- Klinikum rechts der Isar der TU Muenchen
-
Münster, Duitsland, 48149
- Universitätsklinikum Münster Klinik u. Poliklinik f. Neurologie
-
Tübingen, Duitsland, 72076
- Universitätsklinikum Tübingen, Zentrum für Neurologie
-
Ulm, Duitsland, 89081
- Universitätsklinikum Ulm
-
-
-
-
-
Jerusalem, Israël, 9112001
- Hadassah University Hospital - Ein Kerem
-
-
-
-
Lombardy
-
Milan, Lombardy, Italië, 20132
- IRCCS Ospedale San Raffaele
-
Milan, Lombardy, Italië, 20133
- Fond. Istituto Neurologico C.Besta
-
-
-
-
-
Chisinau, Moldavië, MD-2025
- ARENSIA Exploratory Medicine Phase I, PMSI Republican Clinical Hospital
-
-
-
-
-
Grudzi?dz, Polen, 86-300
- Regionalny Szpital Specjalistyczny im. W. Bieganskiego
-
Poznan, Polen, 60-693
- MedPolonia
-
Szczecin, Polen, 70-111
- Osrodek Badan Klinicznych Euromedis
-
Zabrze, Polen, 41-800
- SPSK nr 1
-
-
-
-
-
Braga, Portugal, 4710-243
- Hospital de Braga
-
Lisbon, Portugal, 1169-050
- Hospital Santo Antonio dos Capuchos
-
Santa Maria da Feira, Portugal, 4520-211
- Centro Hospitalar Entre o Douro e Vouga E.P.E. - Hospital de São Sebastião
-
-
-
-
-
Bucharest, Roemenië, 011658
- ARENSIA Exploratory Medicine SRL - Bucharest (Monza Medical Center)
-
Cluj-Napoca, Roemenië, 40006
- ARENSIA Exploratory Medicine, County Emergency Hospital
-
-
-
-
-
Belgrade, Servië, 11000
- University Clinical Center of Serbia
-
-
-
-
-
Barcelona, Spanje, 08035
- Hospital Universitari Vall dHebron (CEMCAT)
-
-
-
-
California
-
Stanford, California, Verenigde Staten, 94305
- Stanford University Medical Center
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Verenigde Staten, 06473
- Yale University Multiple Sclerosis Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Uitgebreide Disability Status Scale (EDSS)-score ≤7,0 bij screening
- Niet-actieve deelnemers met recidiverende MS of progressieve MS die voldeden aan internationale panelcriteria voor diagnose, volgens de herziene McDonald 2017-criteria (Thompson 2018) en de Lublin-criteria (Lublin et al. 2014; Lublin et al. 2020) (zie ook uitsluitingscriterium 1)
- Deelnemers die bij de screening niet zijn behandeld met een goedgekeurde MS-behandeling en niet van plan zijn om tijdens het onderzoek met een MS-therapie te beginnen (inclusief follow-up)
- Vrouwelijke deelnemers moeten onthouding beoefenen of anderszins anticonceptie gebruiken
Uitsluitingscriteria:
- Alle tekenen van ziekteactiviteit klinisch gesuggereerd (terugval) of door magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) (gadolinium [Gd]-aankleurende T1-laesies of nieuwe of groter wordende T2-laesies) binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening
- Deelnemers met actieve progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), bevestigde PML of een hoge mate van verdenking op PML
- Bekende aanwezigheid van andere neurologische aandoeningen die MS kunnen nabootsen, waaronder maar niet beperkt tot: neuromyelitis optica spectrumziekte, de ziekte van Lyme, onbehandelde vitamine B12-deficiëntie, neurosarcoïdose, cerebrovasculaire aandoeningen en onbehandelde hypothyreoïdie
- Bekende actieve of ongecontroleerde bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële infectie of andere infectie, met uitzondering van schimmelinfectie van nagelbedden, inclusief deelnemers die binnen 6 weken voorafgaand aan dag 1 symptomen vertonen die passen bij het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
- Deelnemers met een actuele diagnose van epilepsie
- Klinisch significante cardiale, metabole, hematologische, hepatische, immunologische, urologische, endocrinologische, neurologische, pulmonale, psychiatrische, dermatologische, allergische, nier- of andere belangrijke ziekten
- Geschiedenis van kanker, inclusief hematologische maligniteiten en solide tumoren, binnen 10 jaar na screening. Basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat is weggesneden en als genezen wordt beschouwd en in situ carcinoom van de cervix dat met schijnbaar succes is behandeld door curatieve therapie >1 jaar voorafgaand aan de screening is niet exclusief
- Elke bijkomende ziekte waarvoor behandeling met systemische corticosteroïden of immunosuppressiva nodig kan zijn in de loop van het onderzoek
- Geschiedenis van momenteel actieve primaire of secundaire (niet-medicijngerelateerde) immunodeficiëntie
- Geschiedenis van overgevoeligheid voor biologische agentia of een van de hulpstoffen in de formulering
- Cohorten 5 en 6 en latere cohorten, indien van toepassing: deelnemers met een voorgeschiedenis van compressie van het ruggenmerg, verhoogde intracerebrale druk, klinisch significante wervelgewrichtspathologie of andere actuele afwijkingen in het lumbale gebied die de lumbale punctieprocedure zouden kunnen verhinderen.
Voorafgaande/gelijktijdige therapie:
- Behandeling met elke goedgekeurde MS-behandeling bij Screening. Deelnemers kunnen in aanmerking komen na voltooiing van een wash-outperiode voorafgaand aan de screening, maar mogen niet worden teruggetrokken uit therapieën met als enig doel om in aanmerking te komen voor de proef
- Eerdere behandeling met alemtuzumab, daclizumab, cladribine, mitoxantron, cyclofosfamide, totale lichaamsbestraling, beenmergtransplantatie en hematopoëtische stamceltransplantatie.
Eerdere behandeling met anti-CD20 B-cel-depletietherapieën (bijv. rituximab, ocrelizumab of ofatumumab)
- <12 maanden voorafgaand aan Screening,
- ≥12 maanden voorafgaand aan de screening, als B-cellen buiten het normale bereik liggen, of niet terug naar de individuele uitgangswaarde ± 20% (indien gegevens beschikbaar zijn),
- als stopzetting van een eerdere behandeling met B-celdepletie om veiligheidsredenen was ingegeven.
- Huidige of eerdere behandeling met natalizumab (indien <24 maanden voorafgaand aan de screening).
Eerdere/gelijktijdige klinische studie-ervaring:
- Deelname aan een onderzoek naar geneesmiddelen, geneesmiddelen of medische hulpmiddelen binnen 30 dagen vóór de screening of binnen vijf keer de PD- of PK-halfwaardetijd (indien bekend), afhankelijk van welke van de twee het langst is
Diagnostische beoordelingen:
- Positief resultaat op humaan immunodeficiëntievirus (HIV1) en HIV2, hepatitis C of hepatitis B
- Deelnemers met suïcidale gedachten of suïcidaal gedrag binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening of deelnemers die naar het oordeel van de onderzoeker een suïcidaal of moordrisico vormen
- Vaccinatie met een levend of levend verzwakt vaccin binnen 6 weken voorafgaand aan Dag 1
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Deel 2: SAD SC: RO7121932 - Dosisescalatiecohorten 1 naar 2
Deelnemers ontvangen op behandelingsdag 1 een enkele SC-dosis RO7121932.
De geplande startdosis RO7121932 is 70 mg en zal worden verhoogd naar 200 mg.
Doses kunnen worden herhaald, naar beneden worden bijgesteld, of tussenliggende doses kunnen worden onderzocht op basis van opkomende gegevens.
|
Deelnemers ontvangen RO7121932, als SC -injectie, volgens het schema dat is gespecificeerd in de behandelingsarmen.
|
|
Experimenteel: Deel 3: Meervoudige oplopende dosis (MAD) SC: RO7121932 - Dosis-escalatie cohorten 1 tot 3
Deelnemers ontvangen meerdere SC-doses RO7121932, eenmaal per week op behandelingsdag 1 tot en met dag 22.
De geplande startdosis RO7121932 is 70 mg en zal worden verhoogd naar 700 mg.
Doses kunnen worden herhaald, naar beneden worden bijgesteld, of tussenliggende doses kunnen worden onderzocht op basis van opkomende gegevens.
|
Deelnemers ontvangen RO7121932, als SC -injectie, volgens het schema dat is gespecificeerd in de behandelingsarmen.
|
|
Experimenteel: Part 1: Single Ascending Dose (SAD) IV: RO7121932- Dose Escalation Cohorts 1 to 7
Participants will receive a single IV dose of RO7121932 on treatment Day 1.
The planned starting dose of RO7121932 is 7 milligrams (mg) and will be escalated up to 2000 mg.
The maximum dose will not exceed 4000 mg.
Doses may be repeated, adjusted downwards, or intermediate doses may be investigated based on emerging data.
|
Deelnemers ontvangen RO7121932, als een IV -infusie, volgens het schema dat is gespecificeerd in de behandelingsarmen.
|
|
Experimenteel: Part 4: Long-term Safety: RO7121932- Dose Escalation Cohorts 1 to 2
Participants will receive a single IV dose of RO7121932 on treatment Day 1 followed by multiple SC maintenance doses of RO7121932.
Doses may be repeated, adjusted downwards, or intermediate doses may be investigated based on emerging data.
|
Deelnemers ontvangen RO7121932, als een IV -infusie, volgens het schema dat is gespecificeerd in de behandelingsarmen.
Deelnemers ontvangen RO7121932, als SC -injectie, volgens het schema dat is gespecificeerd in de behandelingsarmen.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Delen 2 en 3: percentage deelnemers met lokale pijn op de plaats van injectie beoordeeld met behulp van de Visual Analog Scale (VAS)
Tijdsspanne: Dag 1, 2, 5, 8 voor deel 2; Dag 1, 2, 5, 8, 15, 22, 29, 36 voor deel 3
|
VAS is een horizontale visuele analoge schaal van 100 millimeter (mm) met waarden 0 tot 100 mm om pijn aan te geven.
De volgende snijpunten op de VAS zullen worden overwogen bij de interpretatie van de pijngegevens: geen pijn (0-4 mm), milde pijn (5-44 mm), matige pijn (45-74 mm) en ernstige pijn (75-100 mm).
Een hogere score duidt op een grotere pijnintensiteit.
|
Dag 1, 2, 5, 8 voor deel 2; Dag 1, 2, 5, 8, 15, 22, 29, 36 voor deel 3
|
|
Delen 2 en 3: Percentage deelnemers met een lokale reactie op de injectie-site met behulp van lokale injectie-site symptoombeoordeling (Lissa)
Tijdsspanne: Dag 1,2, 5, 8 voor deel 2; Dag 1, 2, 5, 8, 15, 22, 29, 36 voor deel 3
|
Lissa -vorm zal worden gebruikt om de injectielocatie van de deelnemer te beoordelen op de volgende categorieën reacties: branden, jeuk, blauwe plekken, erytheem (roodheid), bijenkorfvorming, verharding, zwelling, ecchymose, gevoeligheid, papels, stekende, blister, koude sensatie en andere.
Deze reacties zullen worden beschreven met behulp van de volgende schaal: niet in staat om te beoordelen, minder dan een dubbeltje (<18 mm/<0,7 inch), een dubbeltje (18 mm/0,7 inch), een nikkel (21 mm/0,8 inch), een kwart (24 mm/1 inch), een halve dollar (31 mm/1,2 inch), groter dan een halve dollar (> 31 mm/> 1.2 (> 31 mm/> 1.2 (> 31 mm/> 1.2 (> 31 mm/> 1.2 (> 31 mm/> 1.2 (> 31 mm/> 1.2 (> 31 mm/> 1.2 (>
inches).
Een hogere score duidt op reacties met een hoge injectielocatie.
|
Dag 1,2, 5, 8 voor deel 2; Dag 1, 2, 5, 8, 15, 22, 29, 36 voor deel 3
|
|
Deel 4: Percentage deelnemers met reacties op het gebied van injectie ter plaatse
Tijdsspanne: Dag 1 tot dag 253
|
Dag 1 tot dag 253
|
|
|
Parts 1, 2, 3, and 4: Percentage of Participants With Adverse Events (AEs) and Serious Adverse Events (SAEs) With Severity of AEs Measured According to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5 (NCI CTCAE V5)
Tijdsspanne: Day 1 to Day 169 for Part 1 and Part 2; Day 1 to Day 197 for Part 3; Day 1 to Day 253 for Part 4
|
Day 1 to Day 169 for Part 1 and Part 2; Day 1 to Day 197 for Part 3; Day 1 to Day 253 for Part 4
|
|
|
Parts 1, 2, 3, and 4: Change From Baseline in Suicide Risk as Assessed Using the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
Tijdsspanne: Day 1 to Day 169 for Part 1 and Part 2; Day 1 to Day 197 for Part 3; Day 1 to Day 253 for Part 4
|
The C-SSRS is an interview-based instrument used to assess baseline incidence of suicidal ideation (SI) and behavior.
The assessment includes "yes" or "no" responses for 5 questions, each related to SI (wish to be dead, non-specific active suicidal thoughts, active SI with any methods, active SI with some intent, active SI with specific plan) and suicidal behavior (preparatory acts or behavior, aborted attempt, interrupted attempt, actual attempt, suicide).
Numeric ratings are provided for severity of ideation (if present), from 0 to 5. A score of 0 is assigned if no suicide risk is present.
A score of 1 or higher indicates SI or behavior, with 5 being the most severe.
|
Day 1 to Day 169 for Part 1 and Part 2; Day 1 to Day 197 for Part 3; Day 1 to Day 253 for Part 4
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Deel 1: Totale lichaamsvrijheid (CL) van RO7121932
Tijdsspanne: Dag 1 tot dag 169
|
Dag 1 tot dag 169
|
|
Deel 3: Dalconcentraties (Ctrough) van RO7121932
Tijdsspanne: Dag 1 tot dag 197
|
Dag 1 tot dag 197
|
|
Delen 1, 2 en 3 (week 1 en week 4): Tijd tot maximaal waargenomen concentratie (TMAX) van RO7121932
Tijdsspanne: Dag 1 tot dag 169 voor deel 1 en deel 2; Dagen 1, 2, 5 en 22 voor deel 3
|
Dag 1 tot dag 169 voor deel 1 en deel 2; Dagen 1, 2, 5 en 22 voor deel 3
|
|
Delen 1, 2 en 3 (week 1 en week 4): maximale waargenomen serumconcentratie (CMAX) van RO7121932
Tijdsspanne: Dag 1 tot dag 169 voor deel 1 en deel 2; Dagen 1, 2, 5 en 22 voor deel 3
|
Dag 1 tot dag 169 voor deel 1 en deel 2; Dagen 1, 2, 5 en 22 voor deel 3
|
|
Delen 1, 2 en 3 (week 1 en week 4): gebied onder de serumconcentratie-tijdcurve van tijd 0 tot 168 uur (h) (AUC0-168H) postdosis
Tijdsspanne: Dag 1 (predose) tot dag 8 (168 uur na de dosis) voor delen 1, 2 en 3 (week 1) en dag 22 (predose) tot dag 29 (168 uur na de dosis) voor deel 3 (week 4)
|
Dag 1 (predose) tot dag 8 (168 uur na de dosis) voor delen 1, 2 en 3 (week 1) en dag 22 (predose) tot dag 29 (168 uur na de dosis) voor deel 3 (week 4)
|
|
Delen 1 en 2: gebied onder de serumconcentratietijdcurve tot de laatste meetbare concentratie (AUCLAST)
Tijdsspanne: Dag 1 tot dag 169 voor deel 1 en deel 2
|
Dag 1 tot dag 169 voor deel 1 en deel 2
|
|
Delen 1 en 2: AUC van tijd 0 tot oneindig (AUCINF)
Tijdsspanne: Dag 1 tot dag 169 voor deel 1 en deel 2
|
Dag 1 tot dag 169 voor deel 1 en deel 2
|
|
Delen 2 en 3 (week 4): schijnbare klaring (Cl/F) van RO7121932
Tijdsspanne: Dag 1 tot dag 169 voor deel 2; Dag 22 tot dag 29 voor deel 3
|
Dag 1 tot dag 169 voor deel 2; Dag 22 tot dag 29 voor deel 3
|
|
Delen 1, 2 en 3: Terminal Rate Constant of Ro7121932
Tijdsspanne: Dag 1 tot dag 169 voor deel 1 en deel 2; Dag 22 tot dag 197 voor deel 3
|
Dag 1 tot dag 169 voor deel 1 en deel 2; Dag 22 tot dag 197 voor deel 3
|
|
Delen 1, 2 en 3: schijnbare terminal halfwaardetijd (T1/2) van RO7121932
Tijdsspanne: Dag 1 tot dag 169 voor deel 1 en deel 2; Dag 22 tot dag 197 voor deel 3
|
Dag 1 tot dag 169 voor deel 1 en deel 2; Dag 22 tot dag 197 voor deel 3
|
|
Delen 1, 3 en 4: Cerebrospinale vloeistof (CSF) concentratie van RO7121932
Tijdsspanne: Screening, dag 2 tot dag 169 voor deel 1; Screening, dag 2 tot dag 197 voor deel 3; Screening, dag 85 en dag 169 voor deel 4
|
Screening, dag 2 tot dag 169 voor deel 1; Screening, dag 2 tot dag 197 voor deel 3; Screening, dag 85 en dag 169 voor deel 4
|
|
Delen 1, 3 en 4: Verander van de basislijn in B-celfrequenties in CSF
Tijdsspanne: Screening, dag 2 tot 169 voor deel 1; Screening, dag 2 tot 197 voor deel 3; Screening, dag 85 en dag 169 voor deel 4
|
Screening, dag 2 tot 169 voor deel 1; Screening, dag 2 tot 197 voor deel 3; Screening, dag 85 en dag 169 voor deel 4
|
|
Deel 3 (Week 1 en Week 4): Oppervlak onder de concentratie-tijdcurve over één doseringsinterval (AUCtau) van RO7121932
Tijdsspanne: Dag 1, 2, 5 en 22
|
Dag 1, 2, 5 en 22
|
|
Part 4: Serum Concentrations of RO7121932
Tijdsspanne: Day 1 to Day 253
|
Day 1 to Day 253
|
|
Parts 1, 2, 3 and 4: Percentage of Participants With Anti-RO7121932 Antibodies
Tijdsspanne: Days 1, 8, 22, 29, 57, 85,169 for Part 1; Days 1, 8, 22, 57, 85, 169 for Part 2; Days 1, 8, 15, 22, 29, 57, 85, 120 & 197 for Part 3; Days 1 to 253 for Part 4
|
Days 1, 8, 22, 29, 57, 85,169 for Part 1; Days 1, 8, 22, 57, 85, 169 for Part 2; Days 1, 8, 15, 22, 29, 57, 85, 120 & 197 for Part 3; Days 1 to 253 for Part 4
|
|
Parts 1, 2, 3, and 4: Time Course of B-cell Frequencies in Blood
Tijdsspanne: Screening, Days 1, 2, 8, 22, 57, 85, 169 for Part 1; Screening, Days 1, 2, 8, 22, 57, 85, 169 for Part 2; Screening, Days 1, 2, 8, 15, 22, 57, 85, 120, 197 for Part 3; Screening up to Day 253 for Part 4
|
Screening, Days 1, 2, 8, 22, 57, 85, 169 for Part 1; Screening, Days 1, 2, 8, 22, 57, 85, 169 for Part 2; Screening, Days 1, 2, 8, 15, 22, 57, 85, 120, 197 for Part 3; Screening up to Day 253 for Part 4
|
|
Parts 1 and 4: Time Course of B-cell Frequencies in CSF
Tijdsspanne: Screening, Day 2 to 169; Screening, Day 85 and Day 169 for Part 4
|
Screening, Day 2 to 169; Screening, Day 85 and Day 169 for Part 4
|
|
Parts 1, 2, 3, and 4: Change From Baseline in B-cell Frequencies in Blood
Tijdsspanne: Screening, Days 1, 2, 8, 22, 57, 85, 169 for Part 1; Screening, Days 1, 2, 8, 22, 57, 85, 169 for Part 2; Screening, Days 1, 2, 8, 15, 22, 57, 85, 120, 197 for Part 3; Screening up to Day 253 for Part 4
|
Screening, Days 1, 2, 8, 22, 57, 85, 169 for Part 1; Screening, Days 1, 2, 8, 22, 57, 85, 169 for Part 2; Screening, Days 1, 2, 8, 15, 22, 57, 85, 120, 197 for Part 3; Screening up to Day 253 for Part 4
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Studie directeur: Clinical Trials, Hoffmann-La Roche
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- BP42230
- 2023 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH: GRAMMY Museum Foundation)
- 2020-004122-33 (EudraCT-nummer)
- 2023-509357-31-00 (Ctis)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .