Een studie van Ruxolitinib in combinatie met Abemaciclib voor de behandeling van myelofibrose

Inclusiecriteria:

• Patiënten met PMF of post-PV/ET MF die therapie nodig hebben en ziekte van intermediair 1, -2 of hoog risico volgens het Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS), DIPSS-plus MIPSS7021 of MIPSS70-plus v2.0 als PMF en door de Myelofibrose secundair aan PV en ET - Prognostisch model (MYSEC-PM) indien post-PV/ET MF
• Behandeld met ruxolitinib gedurende ≥12 weken met een stabiele dosis gedurende de voorafgaande ≥4 weken. Patiënten moeten op het moment van screening een dosis ruxolitinib van 10 mg of 15 mg hebben.
• Bewijs van onvoldoende respons op ruxolitinib: Patiënten moeten voelbare splenomegalie ≥5 cm onder de linker ribbenboog hebben bij aanvang van het onderzoek EN/OF actieve MPN-symptomen, zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van één symptoomscore ≥5 of twee symptoomscores ≥3 met behulp van de screening symptoom vorm
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0, 1 of 2.
• Levensverwachting van minimaal 24 weken.

• De patiënt heeft een adequate orgaanfunctie voor elk van de volgende criteria:

  ° Hematologische

• ANC ≥1,5 × 10^9/L
• Bloedplaatjes ≥75 × 10^9/L

• Patiënten kunnen erytrocytentransfusies krijgen om dit hemoglobinegehalte te bereiken, naar goeddunken van de onderzoeker. De eerste behandeling mag niet eerder beginnen dan de dag na de erytrocytentransfusie.

  ° Lever

• Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× ULN
• Patiënten met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine >2,0 keer ULN en direct bilirubine binnen normale grenzen zijn toegestaan.
• ALAT en ASAT ≤3 × ULN
• Patiënten die chemotherapie kregen, moeten hersteld zijn (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Graad ≤1) van de acute effecten van chemotherapie, met uitzondering van residuele alopecia of graad 2 perifere neuropathie voordat de behandeling werd gestart. Er is een wash-outperiode van ten minste 21 dagen vereist tussen de laatste dosis chemotherapie en de start van de combinatietherapie (met uitzondering van hydroxyurea, die mag worden voortgezet tot de dag voordat de dosering begint). Patiënten mogen tijdens de behandeling geen hydroxyurea krijgen.
• Patiënten die radiotherapie hebben ondergaan, moeten volledig zijn hersteld van de acute effecten van radiotherapie. Tussen het einde van de radiotherapie en de randomisatie is een wash-outperiode van ten minste 14 dagen vereist
• De effecten van ruxolitinib en abemaciclib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om in aanmerking te komen voor het onderzoek, moeten vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (en hun mannelijke partners) en mannen (en vrouwelijke partners) die deelnemen aan het onderzoek twee methoden van effectieve anticonceptie gebruiken (hormonale en barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) vóór en tijdens de studie en blijf ook anticonceptie gebruiken gedurende 4 maanden na voltooiing van de toediening van ruxolitinib en abemaciclib. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van ruxolitinib en Abemaciclib.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere therapie met CDK4/6-remmers.
• De patiënt heeft voorafgaand aan randomisatie een experimentele behandeling gekregen in een klinisch onderzoek in de afgelopen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, of is momenteel ingeschreven in een ander type medisch onderzoek (bijvoorbeeld: medisch hulpmiddel) beoordeeld door de sponsor om niet wetenschappelijk of medisch verenigbaar te zijn met deze studie.
• Gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen in onderzoek voor de behandeling van MF
• Miltbestraling binnen de 4 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Onvoldoende herstel van toxiciteit en/of complicaties van een grote operatie voordat met de therapie wordt begonnen.
• Patiënten met actieve CZS-leukemie.
• Onvermogen om pillen te slikken of gastro-intestinale aandoeningen waarvan wordt verwacht dat ze de opname in de darm belemmeren.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan ruxolitinib, abemaciclib of verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling.
• De patiënt heeft een actieve systemische bacteriële infectie (waarbij intraveneuze [IV] antibiotica nodig zijn op het moment dat de studiebehandeling wordt gestart), schimmelinfectie of detecteerbare virale infectie (zoals bekende positiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus of met bekende actieve hepatitis B of C [bijvoorbeeld hepatitis B-oppervlakte-antigeen positief]. Screening is niet vereist voor inschrijving.
• Patiënten met ≥ 10% circulerende of beenmergblasten.
• Zwangerschap en borstvoeding.
• De patiënt heeft een ernstige en/of ongecontroleerde reeds bestaande medische aandoening(en) die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname aan dit onderzoek zouden uitsluiten (bijvoorbeeld interstitiële longziekte, ernstige kortademigheid in rust of zuurstoftherapie vereist, ernstige nierfunctiestoornis [ bijv. geschatte creatinineklaring < 30 ml/min], voorgeschiedenis van een grote chirurgische resectie waarbij de maag of dunne darm betrokken was, of reeds bestaande ziekte van Crohn of colitis ulcerosa of een reeds bestaande chronische aandoening resulterend in baseline graad 2 of hoger diarree).
• De patiënt heeft een persoonlijke geschiedenis van een van de volgende aandoeningen: syncope van cardiovasculaire etiologie, ventriculaire aritmie van pathologische oorsprong (inclusief, maar niet beperkt tot, ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrillatie), of plotselinge hartstilstand.
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A en die niet kunnen worden stopgezet. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen, zoals http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen.
• Onwil om getransfundeerd te worden met bloedbestanddelen.
• Onvermogen om het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) te begrijpen of niet bereid om het te ondertekenen.
• Andere omstandigheden die naar de mening van de onderzoeker het bereiken van de doelstellingen van het onderzoek in gevaar kunnen brengen.