Un estudio de ruxolitinib en combinación con abemaciclib para el tratamiento de la mielofibrosis

Criterios de inclusión:

• Pacientes con PMF o post-PV/ET MF que requieren terapia y enfermedad de riesgo intermedio-1, -2 o alto según el Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS), DIPSS-plus MIPSS7021 o MIPSS70-plus v2.0 si PMF y por el Mielofibrosis secundaria a PV y ET - Modelo pronóstico (MYSEC-PM) si es post-PV/ET MF
• Tratado con ruxolitinib durante ≥12 semanas con una dosis estable durante las ≥4 semanas anteriores. Los pacientes deben estar recibiendo una dosis de ruxolitinib de 10 mg o 15 mg en el momento de la selección.
• Evidencia de respuesta inadecuada a ruxolitinib: los pacientes deben tener esplenomegalia palpable ≥5 cm por debajo del margen costal izquierdo al ingresar al estudio Y/O síntomas de NMP activa, definidos por la presencia de una puntuación de síntomas ≥5 o dos puntuaciones de síntomas ≥3 usando la evaluación forma de síntoma
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2.
• Esperanza de vida de al menos 24 semanas.

• El paciente tiene una función orgánica adecuada para todos los siguientes criterios:

  ° hematológico

• RAN ≥1,5 × 10^9/L
• Plaquetas ≥75 × 10^9/L

• Los pacientes pueden recibir transfusiones de eritrocitos para alcanzar este nivel de hemoglobina a discreción del investigador. El tratamiento inicial no debe comenzar antes del día siguiente a la transfusión de eritrocitos.

  °hepático

• Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN
• Se permiten pacientes con síndrome de Gilbert con una bilirrubina total >2,0 veces el LSN y una bilirrubina directa dentro de los límites normales.
• ALT y AST ≤3 × LSN
• Los pacientes que recibieron quimioterapia deben haberse recuperado (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] Grado ≤1) de los efectos agudos de la quimioterapia excepto por alopecia residual o neuropatía periférica de Grado 2 antes del inicio de la terapia. Se requiere un período de lavado de al menos 21 días entre la última dosis de quimioterapia y el inicio de la terapia de combinación (con la excepción de la hidroxiurea, que puede continuar hasta el día anterior al inicio de la dosificación). Los pacientes no deben recibir hidroxiurea durante el tratamiento.
• Los pacientes que recibieron radioterapia deben haberse recuperado completamente de los efectos agudos de la radioterapia. Se requiere un período de lavado de al menos 14 días entre el final de la radioterapia y la aleatorización
• Se desconocen los efectos de ruxolitinib y abemaciclib en el feto humano en desarrollo. Para ser elegible para el estudio, las mujeres en edad fértil (y sus parejas masculinas) y los hombres (y parejas femeninas) inscritos en el estudio deben usar dos métodos anticonceptivos efectivos (método anticonceptivo hormonal y de barrera; abstinencia) antes y durante el estudio y también continuar usando métodos anticonceptivos durante 4 meses después de completar la administración de ruxolitinib y abemaciclib. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de ruxolitinib y Abemaciclib.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con inhibidores de CDK4/6.
• El paciente ha recibido un tratamiento experimental en un ensayo clínico dentro de los últimos 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la aleatorización, o está actualmente inscrito en cualquier otro tipo de investigación médica (por ejemplo: dispositivo médico) juzgado por el patrocinador no sea científica o médicamente compatible con este estudio.
• Tratamiento concomitante con otros agentes en investigación para la terapia de MF
• Irradiación esplénica dentro de los 4 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Recuperación inadecuada de la toxicidad y/o complicaciones de una cirugía mayor antes de iniciar la terapia.
• Pacientes con leucemia activa del SNC.
• Incapacidad para tragar píldoras o condiciones gastrointestinales que se espera que perjudiquen la absorción intestinal.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a ruxolitinib, abemaciclib o compuestos de composición química o biológica similar.
• El paciente tiene una infección bacteriana sistémica activa (que requiere antibióticos intravenosos [IV] al momento de iniciar el tratamiento del estudio), una infección fúngica o una infección viral detectable (como positividad conocida del virus de la inmunodeficiencia humana o hepatitis B o C activa conocida [por ejemplo, hepatitis antígeno de superficie B positivo]. No se requiere evaluación para la inscripción.
• Pacientes con ≥ 10% de blastos circulantes o en médula ósea.
• Embarazo y lactancia.
• El paciente tiene condiciones médicas preexistentes graves y/o no controladas que, a juicio del investigador, impedirían la participación en este estudio (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, disnea intensa en reposo o que requiere oxigenoterapia, insuficiencia renal grave [ p.ej. aclaramiento de creatinina estimado <30 ml/min], antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucró el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o una afección crónica preexistente que resultó en diarrea de Grado 2 o superior).
• El paciente tiene antecedentes personales de alguna de las siguientes condiciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluyendo, pero no limitado a, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular), o paro cardíaco súbito.
• Pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A que no se pueden suspender. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una lista actualizada con frecuencia, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/; los textos de referencia médica, como Physicians' Desk Reference, también pueden proporcionar esta información.
• Falta de voluntad para recibir transfusiones de componentes sanguíneos.
• Incapacidad para comprender o falta de voluntad para firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).
• Otras condiciones que, a juicio del investigador, puedan comprometer la consecución de los objetivos del estudio.