Een studie ter evaluatie van AHB-137 bij gezonde deelnemers en deelnemers met chronische hepatitis B

Inclusiecriteria:

• Gezonde deelnemers moeten voldoen aan alle volgende inclusiecriteria om te kunnen deelnemen aan het onderzoek:

  1. 18-65 jaar man of vrouw.
  2. Body Mass Index (BMI) tussen 19 en 35 kg/m2 (inclusief) en een lichaamsgewicht van 45 kg of meer.
  3. Gezonde vrouwelijke vrijwilligers mogen niet zwanger zijn op het moment van werving en tijdens het onderzoek. Gezonde vrouwelijke vrijwilligers die zwanger kunnen worden, moeten onthouding blijven of twee anticonceptiemethoden gebruiken met hun partner, waarvan er één een barrièremethode moet zijn (bijv. condoom), voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
  4. Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te gebruiken, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma.
  5. De COVID-19 PCR-test van deelnemers moet tijdens de screening negatief zijn.
  6. De COVID-19 Rapid Antigen Test (RAT) van deelnemers moet bij het inchecken negatief zijn.

• CHB-patiënten moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in het onderzoek te kunnen worden opgenomen:

  1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven (ondertekend en gedateerd) en alle autorisaties vereist door de lokale wetgeving en in staat zijn om aan alle studievereisten te voldoen.
  2. Leeftijd 18 tot 65 jaar.
  3. ALAT < 5 ULN.
  4. CHB-patiënten met een gedocumenteerde chronische HBV-infectie gelijk aan of langer dan 6 maanden voorafgaand aan de screening. Anders moeten CHB-patiënten HBsAg-positief en IgM HBcAb-negatief zijn.
  5. Vrouwelijke patiënten mogen niet zwanger zijn op het moment van rekrutering en tijdens het onderzoek. Gezonde vrouwelijke vrijwilligers die zwanger kunnen worden, moeten onthouding blijven of twee anticonceptiemethoden gebruiken met hun partner, waarvan er één een barrièremethode moet zijn (bijv. condoom), voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Voor mannelijke patiënten: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te gebruiken, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma.
  6. Van deelnemers die stabiele nucletos(t)ide-analoge (NA)-therapie kregen, werd verwacht dat ze de NA-therapie voortzetten tijdens het onderzoek; van deelnemers die geen NA-therapie kregen op het moment dat ze het parcours betreden, werd verwacht dat ze tijdens het parcours zonder NA zouden doorgaan.
  7. De COVID-19 PCR-test moet tijdens de screening negatief zijn.
  8. COVID-19 RAT-test moet bij het inchecken negatief zijn.

Uitsluitingscriteria:

• Gezonde deelnemers moeten aan geen van de uitsluitingscriteria voldoen om aan het onderzoek te kunnen deelnemen:

  1. Zwangere (positieve zwangerschapstest) of vrouwen die borstvoeding geven. Mannelijke deelnemers zonder de juiste voorbehoedsmiddelen te gebruiken (bijv. condoom) met partners die zwanger zijn of borstvoeding geven.
  2. Geschiedenis of symptomen van een klinisch significante gastro-intestinale, nier-, lever-, bronchopulmonale, neurologische, psychiatrische, cardiovasculaire, endocrinologische, hematologische of allergische ziekte, stofwisselingsstoornis, kanker of cirrose.
  3. Persoonlijke geschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van plotselinge hartdood.
  4. Elke bevestigde significante allergische reactie (urticaria of anafylaxie) tegen een geneesmiddel, of meerdere geneesmiddelenallergieën (niet-actieve hooikoorts is acceptabel).
  5. Elke klinisch significante bijkomende ziekte of aandoening die de uitvoering van de studie zou kunnen verstoren, of waarvan de behandeling de uitvoering van de studie zou kunnen verstoren, of die naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico zou vormen voor de deelnemer aan deze studie.
  6. Klinisch relevante elektrocardiogram (ECG) afwijkingen op screening ECG.
  7. ECG met QRS en/of T-golf als ongunstig beoordeeld voor een consistent nauwkeurige QT-meting.
  8. Cutoff voor creatinineklaring (CrCl) = 80 ml/min (volgens de Cockcroft-Gault-formule).
  9. Positieve test bij screening van een van de volgende: hepatitis A (HAV IgM Ab), hepatitis B (HBsAg), hepatitis C (HCV RNA of HCV Ab), humaan immunodeficiëntievirus 1 en 2 (HIV Ab) of TP-Ab.
  10. Alle andere klinisch significante afwijkingen in laboratoriumtestresultaten bij screening. In het geval van onzekere of twijfelachtige resultaten, kunnen tijdens de screening uitgevoerde tests worden herhaald vóór randomisatie om de geschiktheid te bevestigen.
  11. Geschiedenis van bloedingsdiathese of coagulopathie.

CHB-patiënten hoeven aan geen van de uitsluitingscriteria te voldoen om aan het onderzoek deel te nemen:

1. Voorgeschiedenis van levercirrose en/of bewijs van cirrose zoals bepaald door een van de volgende:

   1. Leverbiopsie (d.w.z. Metavir Score F4) binnen 2 jaar na screening, of
   2. FibroScan > 12 KPa, binnen 12 maanden na screening, of
   3. AST-to-Platelet Index (APRI) > 2 en FibroSure resultaat > 0,7 binnen 12 maanden na screening.

   Voor patiënten zonder een test op cirrose in de bovengenoemde tijdsbestekken, kan FibroScan of APRI en FibroSure worden uitgevoerd tijdens de screeningperiode om cirrose uit te sluiten. Voorgeschiedenis van leverfalen zoals blijkt uit ascites, hepatische encefalopathie en/of maag- of slokdarmvarices.

2. Geschiedenis van een andere leverziekte dan hepatitis B.
3. Gelijktijdige infectie met TP, HCV, HIV of hepatitis D-virus (HDV).
4. Lichaamsmassa-index >35 kg/m2 .
5. Geschiedenis of vermoedelijke aanwezigheid van vasculitis.
6. Gediagnosticeerd hepatocellulair carcinoom of vermoed hepatocellulair carcinoom zoals blijkt uit screening op alfa-fetoproteïne ≥200 ng/ml. Als het screening alfa-foetoproteïne ≥50 ng/ml en <200 ng/ml is, moet de afwezigheid van levermassa binnen 6 maanden vóór randomisatie worden gedocumenteerd door middel van beeldvorming.
7. Klinisch relevante elektrocardiogram (ECG) afwijkingen op screening ECG.

8. Het screenen van laboratoriumresultaten als volgt, of andere klinisch significante afwijkingen in het screenen van laboratoriumwaarden die een patiënt ongeschikt zouden maken voor opname.

   1. ALT of aspartaat-aminotransferase (AST) > 5 x ULN
   2. Totaal bilirubine >1,5 x ULN
   3. Serumalbumine <3,5 g/dL
   4. Internationaal genormaliseerde ratio >1,2
   5. Aantal bloedplaatjes <140 k/mm3
   6. Hemoglobine <12,0 g/dL voor mannen en <11,0 g/dL voor vrouwen
   7. Aantal witte bloedcellen <3,0 k/mm3
   8. Serumcreatinine >1,1 x ULN
   9. Urine-eiwit/creatinineverhouding ≥0,2 mg/mg. In het geval van een verhouding boven deze drempel, kan de geschiktheid worden bevestigd door een kwantitatieve meting van het totale urine-eiwit van <150 mg/24 uur
   10. Positieve test (inclusief sporen) voor bloed bij urineonderzoek. In het geval van een positieve test kan de geschiktheid worden bevestigd met urinemicroscopie die <5 rode bloedcellen per veld met hoog vermogen aantoont
9. Klinisch significante afwijkingen afgezien van chronische HBV-infectie in de medische voorgeschiedenis (bijv. eerder acuut coronair syndroom binnen 6 maanden na screening, grote operatie binnen 3 maanden na screening, ongecontroleerde diabetes) of lichamelijk onderzoek.
10. Geschiedenis van bloedingsdiathese of coagulopathie.
11. Voorgeschiedenis van extrahepatische aandoeningen die mogelijk verband houden met HBV-immuuncomplexen (bijv. glomerulonefritis, polyarteritis nodosa).
12. Actieve infectie anders dan HBV, waarvoor systemische antivirale of antimicrobiële therapie nodig is die niet vóór Studiedag 1 zal zijn voltooid.