Een fase 1b-onderzoek om APL-1401 te evalueren bij patiënten met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
2. Leeftijd 18-65 jaar (inclusief).
3. Met een voorgeschiedenis van CU-diagnose ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening.
4. Heeft momenteel actieve CU, gedefinieerd als een Total Mayo Score van 6 tot 12 (inclusief), bij baseline, en met een Mayo Endoscopic Sub-Score (MESS) ≥ 2 bevestigd door een sitelezer.
5. Heeft een rectale bloedingsscore ≥1 en een ontlastingsfrequentiescore ≥1 en naast MESS ≥2 tijdens screening.

6. Mogelijk krijgt u de volgende medicijnen:

   1. Orale medicatieklasse 5-ammosahcylaat (5-ASA) (mesalamine, olsalazine, balsalazide, sulfasalazine), op voorwaarde dat de voorgeschreven dosis gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan randomisatie stabiel was; dosis moet stabiel zijn tijdens de behandelingsperiode.
   2. Orale behandeling met corticosteroïden (prednison voorgeschreven in een stabiele dosis ≤ 30 mg/dag of budesonide voorgeschreven in een stabiele dosis ≤ 9 mg/dag), op voorwaarde dat de voorgeschreven dosis stabiel was gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan randomisatie; tijdens de behandelingsperiode moet dezelfde dosis worden aangehouden, maar deze kan door de onderzoekers worden afgebouwd.
7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan tijdens het screeningsbezoek en moeten ermee instemmen om gedurende de gehele onderzoeksperiode twee zeer effectieve anticonceptiemethoden tegelijkertijd te gebruiken.
8. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om in het protocol gespecificeerde anticonceptiemethode(n) te gebruiken vanaf het screeningsbezoek tot 3 maanden na de laatste dosis.

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft fulminante colitis, toxisch megacolon, primaire scleroserende cholangitis, ziekte van Crohn, voorgeschiedenis van colitis-geassocieerde colondysplasie, actieve maagzweer.
2. Heeft momenteel een klinisch significante bacteriële, parasitaire, schimmel- of virale infectie.
3. Is positief voor hepatitis A, B of C, humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of tuberculose.

4. Gebruikt een van de volgende medicijnen:

   1. Intraveneuze corticosteroïden 1 week voorafgaand aan randomisatie;
   2. Topische 5-ASA-verbindingen of topische steroïden (d.w.z. klysma's of zetpillen) 2 weken voorafgaand aan randomisatie;
   3. Geneesmiddelen tegen diarree 2 weken voorafgaand aan randomisatie;
   4. Sfingosine-1-fosfaatreceptor (S1PR)-modulator inclusief ozanimod 9 voorafgaand aan randomisatie;
   5. JAK-remmers waaronder tofacitinib en upadacitinib 4 weken voorafgaand aan randomisatie;
   6. TNF-α-antagonist inclusief (maar niet beperkt tot) infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab of biosimilar middelen 10 weken voorafgaand aan randomisatie;
   7. Integrine-antagonist, inclusief vedolizumab 18 weken voorafgaand aan screening en natalizumab 10 weken voorafgaand aan screening;
   8. Interleukine-antagonist waaronder ustekinumab 14 weken voorafgaand aan de screening;
   9. Patiënten die een van de volgende geneesmiddelen krijgen, als ze niet ten minste 2 weken voorafgaand aan randomisatie zijn stopgezet: azathioprine, 6-mercaptopurine, methotrexaat, mycofenolaatmofetil, ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, thalidomide. Zie tabel 1;
   10. Verboden gelijktijdige medicatie zoals beschreven in rubriek 6.5.2 Tafel 1.
5. Deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek naar een geneesmiddel (of medisch hulpmiddel) in onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening of neemt momenteel deel aan een ander onderzoek naar een geneesmiddel (of medisch hulpmiddel) in onderzoek.

6. Heeft klinisch significante afwijkingen in laboratoriumtests (volledig bloedbeeld, chemiepanel, TSH, totaal T3, vrij T4, urineonderzoek

   1. Hepatisch panel (AST, ALT, totaal bilirubine) >2 keer de bovengrens van normaal (ULN)
   2. Geschatte CrCl <60 ml/min zoals berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking
   3. Schildklierstimulerend hormoon (TSH) <2,5 mIU/L of >4,2 mIU/L
7. Heeft een rusthartslag (HR) van <50 bpm of >120 bpm.
8. Heeft een systolische bloeddruk in rust >160 mmHg of <90 mmHg.
9. Met een schildklieraandoening of een voorgeschiedenis van een schildklieroperatie of met schildkliermedicatie
10. Heeft orthostatische hypotensie (daling van de systolische bloeddruk >20 mmHg of daling van de diastolische bloeddruk >10 mmHg bij het gaan van liggende naar staande positie) of een voorgeschiedenis van klinisch significante orthostatische duizeligheid.
11. Behandeling met klasse Ia of klasse III antiaritmica of behandeling met twee of meer middelen in combinatie waarvan bekend is dat ze het PR-interval verlengen.
12. Gelijktijdig bètablokkers gebruikt (waaronder oftalmologische timolol), amiodaron, reserpine, clonidine, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), alfablokkers, vasodilatatoren die de productie van catecholamines (hydralazine en nitraten), substraten of remmers van N-acetyltransferase kunnen versterken .
13. Alcoholmisbruik of alcoholafhankelijkheid minstens 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.
14. Met een voorgeschiedenis van geneesmiddelgerelateerde huiduitslag of klinisch significante huiduitslag of pruritus.
15. Heeft een ernstige COVID-19-infectie en moet beademingsapparatuur of andere behandelingen gebruiken die het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel onmogelijk maken.
16. Met matige tot ernstige (Child-Pugh klasse B en klasse C) leverinsufficiëntie.