Un estudio de fase 1b para evaluar APL-1401 en pacientes con colitis ulcerosa activa de moderada a grave

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
2. Edad 18-65 años (inclusive).
3. Con antecedentes de diagnóstico de CU al menos 3 meses antes de la selección.
4. Actualmente tiene CU activa, definida como una puntuación total de Mayo de 6 a 12 (inclusive), al inicio del estudio, y con una subpuntuación endoscópica de Mayo (MESS) ≥ 2 confirmada por un lector del sitio.
5. Tiene una puntuación de sangrado rectal ≥1 y una puntuación de frecuencia de deposiciones ≥1 y además de MESS ≥2 durante la selección.

6. Puede estar recibiendo los siguientes medicamentos:

   1. Clase de medicamentos orales de 5-ammosacilato (5-ASA) (mesalamina, olsalazina, balsalazida, sulfasalazina), siempre que la dosis recetada haya sido estable durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización; la dosis debe ser estable durante el período de tratamiento.
   2. Terapia con corticosteroides orales (prednisona prescrita a una dosis estable ≤ 30 mg/día o budesonida prescrita a una dosis estable ≤ 9 mg/día), siempre que la dosis prescrita haya sido estable durante al menos 2 semanas antes de la aleatorización; durante el período de tratamiento, se debe mantener la misma dosis, pero los investigadores pueden reducirla gradualmente.
7. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la visita de selección y aceptar usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos al mismo tiempo durante todo el período de estudio.
8. Los sujetos masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos especificados en el protocolo desde la visita de selección hasta 3 meses después de la última dosis.

Criterio de exclusión:

1. Tiene colitis fulminante, megacolon tóxico, colangitis esclerosante primaria, enfermedad de Crohn, antecedentes de displasia colónica asociada a colitis, enfermedad de úlcera péptica activa.
2. Tiene una infección bacteriana, parasitaria, fúngica o viral clínicamente significativa actual.
3. Es positivo para hepatitis A, B o C, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o tuberculosis.

4. Usa cualquiera de los siguientes medicamentos:

   1. Corticosteroides intravenosos 1 semana antes de la aleatorización;
   2. Compuestos tópicos de 5-ASA o esteroides tópicos (es decir, enemas o supositorios) 2 semanas antes de la aleatorización;
   3. Medicamentos antidiarreicos 2 semanas antes de la aleatorización;
   4. modulador del receptor de esfingosina 1-fosfato (S1PR), incluido ozanimod 9 antes de la aleatorización;
   5. inhibidores de JAK, incluidos tofacitinib y upadacitinib, 4 semanas antes de la aleatorización;
   6. antagonista de TNF-α que incluye (pero no se limita a) infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab o agentes biosimilares 10 semanas antes de la aleatorización;
   7. Antagonista de integrina, incluido vedolizumab 18 semanas antes de la selección y natalizumab 10 semanas antes de la selección;
   8. Antagonista de la interleucina, incluido ustekinumab, 14 semanas antes de la selección;
   9. Pacientes que reciben cualquiera de los siguientes medicamentos, si no se suspendieron al menos 2 semanas antes de la aleatorización: azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, micofenolato de mofetilo, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, talidomida. Ver Tabla 1;
   10. Medicamentos concomitantes prohibidos como se describe en la Sección 6.5.2 Tabla 1.
5. Participó en otro estudio clínico de un fármaco en investigación (o dispositivo médico) dentro de los 30 días anteriores a la selección o está participando actualmente en otro estudio de un fármaco en investigación (o dispositivo médico).

6. Tiene anomalías clínicamente significativas en las pruebas de laboratorio (hemograma completo, panel de química, TSH, T3 total, T4 libre, análisis de orina

   1. Panel hepático (AST, ALT, bilirrubina total) >2 veces los límites superiores de lo normal (ULN)
   2. CrCl estimado <60 ml/min calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault
   3. Hormona estimulante de la tiroides (TSH) <2,5 mIU/L o >4,2 mIU/L
7. Tiene una frecuencia cardíaca en reposo (FC) de <50 lpm o >120 lpm.
8. Tiene una presión arterial sistólica en reposo >160 mmHg o <90 mmHg.
9. Con enfermedad de la tiroides o antecedentes de cirugía de tiroides o con medicamentos para la tiroides
10. Tiene hipotensión ortostática (disminución de la presión arterial sistólica >20 mmHg o disminución de la presión arterial diastólica >10 mmHg al pasar de posición supina a bipedestación) o antecedentes de mareo ortostático clínicamente significativo.
11. Tratamiento con fármacos antiarrítmicos de Clase Ia o Clase III o tratamiento con dos o más agentes en combinación que se sabe que prolongan el intervalo PR.
12. Está tomando bloqueadores beta concomitantes (incluyendo timolol oftalmológico), amiodarona, reserpina, clonidina, inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO), fármacos bloqueadores alfa, vasodilatadores que podrían aumentar la producción de catecolaminas (hidralazina y nitratos), sustratos o inhibidores de la N-acetiltransferasa .
13. Abuso o dependencia del alcohol al menos 3 meses antes de la primera dosis.
14. Con antecedentes de erupción cutánea relacionada con el fármaco o erupción clínicamente significativa o prurito.
15. Tiene una infección grave por COVID-19 y necesita usar un ventilador u otros tratamientos que imposibilitan el uso del fármaco del estudio.
16. Con insuficiencia hepática de moderada a grave (Child-Pugh Clase B y Clase C).