Eine Phase-1b-Studie zur Bewertung von APL-1401 bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Alter 18-65 Jahre (einschließlich).
3. Mit einer Vorgeschichte von UC-Diagnose mindestens 3 Monate vor dem Screening.
4. Hat derzeit eine aktive CU, definiert als Mayo-Gesamtscore von 6 bis 12 (einschließlich) zu Studienbeginn und mit einem Mayo-Endoskopie-Subscore (MESS) ≥ 2, der von einem Website-Leser bestätigt wurde.
5. Hat einen rektalen Blutungs-Score ≥ 1 und einen Stuhlfrequenz-Score ≥ 1 und zusätzlich zu MESS ≥ 2 während des Screenings.

6. Kann die folgenden Medikamente erhalten:

   1. Orale 5-Ammosahcylat (5-ASA)-Medikamentenklasse (Mesalamin, Olsalazin, Balsalazid, Sulfasalazin), vorausgesetzt, die verschriebene Dosis war mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung stabil; Die Dosis muss während der Behandlungsdauer stabil sein.
   2. Orale Kortikosteroidtherapie (Prednison verschrieben in einer stabilen Dosis von ≤ 30 mg/Tag oder Budesonid verschrieben in einer stabilen Dosis von ≤ 9 mg/Tag), vorausgesetzt, die verschriebene Dosis war mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung stabil; während der Behandlungsdauer sollte die gleiche Dosis beibehalten werden, kann aber von den Prüfärzten ausgeschlichen werden.
7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening-Besuch einen negativen Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während des gesamten Studienzeitraums 2 hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung gleichzeitig anzuwenden.
8. Männliche Probanden müssen zustimmen, vom Screening-Besuch bis 3 Monate nach der letzten Dosis die im Protokoll festgelegten Verhütungsmethoden anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Hat fulminante Colitis, toxisches Megakolon, primär sklerosierende Cholangitis, Morbus Crohn, Colitis-assoziierte Dickdarmdysplasie in der Vorgeschichte, aktive Magengeschwüre.
2. Hat eine aktuelle klinisch signifikante bakterielle, parasitäre, Pilz- oder Virusinfektion.
3. Ist positiv für Hepatitis A, B oder C, Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder Tuberkulose.

4. Verwendet eines der folgenden Medikamente:

   1. Intravenöse Kortikosteroide 1 Woche vor Randomisierung;
   2. Topische 5-ASA-Verbindungen oder topisches Steroid (d. h. Einläufe oder Zäpfchen) 2 Wochen vor der Randomisierung;
   3. Medikamente gegen Durchfall 2 Wochen vor Randomisierung;
   4. Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor (S1PR)-Modulator einschließlich Ozanimod 9 vor der Randomisierung;
   5. JAK-Inhibitoren einschließlich Tofacitinib und Upadacitinib 4 Wochen vor Randomisierung;
   6. TNF-α-Antagonist einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Certolizumab oder Biosimilars 10 Wochen vor der Randomisierung;
   7. Integrinantagonist, einschließlich Vedolizumab 18 Wochen vor dem Screening und Natalizumab 10 Wochen vor dem Screening;
   8. Interleukinantagonist einschließlich Ustekinumab 14 Wochen vor dem Screening;
   9. Patienten, die eines der folgenden Medikamente erhalten, wenn sie nicht mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung abgesetzt wurden: Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Methotrexat, Mycophenolatmofetil, Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Thalidomid. Siehe Tabelle 1;
   10. Verbotene Begleitmedikationen wie in Abschnitt 6.5.2 beschrieben Tabelle 1.
5. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat (oder Medizinprodukt) innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder nimmt derzeit an einer anderen Studie mit einem Prüfpräparat (oder Medizinprodukt) teil.

6. Hat klinisch signifikante Anomalien in Labortests (vollständiges Blutbild, Chemie-Panel, TSH, Gesamt-T3, freies T4, Urinanalyse

   1. Leberpanel (AST, ALT, Gesamtbilirubin) > 2-mal die Obergrenzen des Normalwerts (ULN)
   2. Geschätzte CrCl <60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung
   3. Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) < 2,5 mIU/L oder > 4,2 mIU/L
7. Hat eine Ruheherzfrequenz (HF) von <50 Schlägen pro Minute oder >120 Schlägen pro Minute.
8. Hat einen systolischen Ruheblutdruck >160 mmHg oder <90 mmHg.
9. Mit einer Schilddrüsenerkrankung oder einer Schilddrüsenoperation in der Vorgeschichte oder mit Schilddrüsenmedikamenten
10. Hat orthostatische Hypotonie (Abnahme des systolischen Blutdrucks > 20 mmHg oder Abnahme des diastolischen Blutdrucks > 10 mmHg beim Übergang von der Rückenlage zum Stehen) oder eine Vorgeschichte mit klinisch signifikantem orthostatischem Schwindel.
11. Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia oder Klasse III oder Behandlung mit zwei oder mehr Wirkstoffen in Kombination, von denen bekannt ist, dass sie das PR-Intervall verlängern.
12. Gleichzeitige Einnahme von Betablockern (einschließlich ophthalmologischem Timolol), Amiodaron, Reserpin, Clonidin, Monoaminoxidase (MAO)-Hemmern, Alpha-Blockern, Vasodilatatoren, die die Produktion von Katecholaminen (Hydralazin und Nitraten), Substraten oder Inhibitoren der N-Acetyltransferase steigern könnten .
13. Alkoholmissbrauch oder Alkoholabhängigkeit mindestens 3 Monate vor der ersten Dosis.
14. Mit arzneimittelbedingtem Hautausschlag in der Vorgeschichte oder klinisch signifikantem Hautausschlag oder Juckreiz.
15. Hat eine schwere COVID-19-Infektion und muss ein Beatmungsgerät oder andere Behandlungen verwenden, die die Verwendung des Studienmedikaments unmöglich machen.
16. Mit mittelschwerer bis schwerer (Child-Pugh-Klasse B und Klasse C) Leberfunktionsstörung.