Um estudo de fase 1b para avaliar o APL-1401 em pacientes com colite ulcerativa moderada a grave

Critério de inclusão:

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
2. Idade 18-65 anos (inclusive).
3. Com história de diagnóstico de UC pelo menos 3 meses antes da triagem.
4. Atualmente tem CU ativa, definida como uma Pontuação Total de Mayo de 6 a 12 (inclusive), no início do estudo, e com uma Subpontuação Endoscópica de Mayo (MESS) ≥ 2 confirmada por um leitor do site.
5. Tem uma pontuação de sangramento retal ≥1 e uma pontuação de frequência de evacuação ≥1 e além de MESS ≥2 durante a triagem.

6. Pode estar recebendo os seguintes medicamentos:

   1. Oral 5-ammosahcylate (5-ASA) classe de medicamentos (mesalamina, olsalazina, balsalazida, sulfassalazina), desde que a dose prescrita tenha sido estável por pelo menos 4 semanas antes da randomização; a dose deve ser estável durante o período de tratamento.
   2. Corticoterapia oral (prednisona prescrita em dose estável ≤ 30 mg/dia ou budesonida prescrita em dose estável ≤ 9 mg/dia), desde que a dose prescrita tenha se mantido estável por pelo menos 2 semanas antes da randomização; durante o período de tratamento, a mesma dose deve ser mantida, mas pode ser reduzida pelos investigadores.
7. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na visita de triagem e concordar em usar 2 métodos de controle de natalidade altamente eficazes ao mesmo tempo durante todo o período do estudo.
8. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar o(s) método(s) de contracepção especificado(s) pelo protocolo desde a consulta de triagem até 3 meses após a última dose.

Critério de exclusão:

1. Tem colite fulminante, megacólon tóxico, colangite esclerosante primária, doença de Crohn, história de displasia colônica associada à colite, úlcera péptica ativa.
2. Tem uma infecção bacteriana, parasitária, fúngica ou viral clinicamente significativa.
3. É positivo para hepatite A, B ou C, vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou tuberculose.

4. Faz uso de algum dos seguintes medicamentos:

   1. Corticosteróides intravenosos 1 semana antes da randomização;
   2. Compostos 5-ASA tópicos ou esteroides tópicos (ou seja, enemas ou supositórios) 2 semanas antes da randomização;
   3. Medicamentos antidiarreicos 2 semanas antes da randomização;
   4. Modulador do receptor de esfingosina 1-fosfato (S1PR) incluindo ozanimod 9 antes da randomização;
   5. Inibidores de JAK incluindo tofacitinibe e upadacitinibe 4 semanas antes da randomização;
   6. Antagonista do TNF-α incluindo (mas não limitado a) infliximabe, adalimumabe, golimumabe, certolizumabe ou agentes biossimilares 10 semanas antes da randomização;
   7. Antagonista da integrina, incluindo vedolizumabe 18 semanas antes da triagem e natalizumabe 10 semanas antes da triagem;
   8. Antagonista da interleucina incluindo ustequinumabe 14 semanas antes da triagem;
   9. Pacientes recebendo qualquer um dos seguintes medicamentos, se não forem descontinuados pelo menos 2 semanas antes da randomização: azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato, micofenolato de mofetil, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, talidomida. Ver Tabela 1;
   10. Medicamentos concomitantes proibidos, conforme descrito na Seção 6.5.2 Tabela 1.
5. Participou de outro estudo clínico de um medicamento experimental (ou dispositivo médico) dentro de 30 dias antes da triagem ou está participando atualmente de outro estudo de um medicamento experimental (ou dispositivo médico).

6. Tem anormalidades clinicamente significativas nos exames laboratoriais (hemograma completo, painel químico, TSH, T3 total, T4 livre, exame de urina

   1. Painel hepático (AST, ALT, bilirrubina total) > 2 vezes os limites superiores do normal (LSN)
   2. CrCl estimado <60 mL/min calculado pela equação de Cockcroft-Gault
   3. Hormônio estimulante da tireoide (TSH) <2,5 mIU/L ou >4,2 mIU/L
7. Tem uma frequência cardíaca (FC) em repouso < 50 bpm ou > 120 bpm.
8. Tem pressão arterial sistólica em repouso >160 mmHg ou <90 mmHg.
9. Com doença da tireoide ou histórico de cirurgia da tireoide ou tomando medicamentos para tireoide
10. Tem hipotensão ortostática (diminuição da pressão arterial sistólica >20 mmHg ou diminuição da pressão arterial diastólica >10 mmHg ao passar da posição supina para a posição ortostática) ou história de tontura ortostática clinicamente significativa.
11. Tratamento com drogas antiarrítmicas Classe Ia ou Classe III ou tratamento com dois ou mais agentes em combinação conhecidos por prolongar o intervalo PR.
12. Está tomando concomitantemente betabloqueadores (incluindo timolol oftalmológico), amiodarona, reserpina, clonidina, inibidores da monoaminoxidase (IMAO), drogas bloqueadoras alfa, vasodilatadores que podem aumentar a produção de catecolaminas (hidralazina e nitratos), substratos ou inibidores da N-acetiltransferase .
13. Abuso de álcool ou dependência de álcool pelo menos 3 meses antes da primeira dose.
14. Com história de erupção cutânea relacionada com medicamentos ou com erupção cutânea ou prurido clinicamente significativo.
15. Tem infecção grave por COVID-19 e precisa usar ventilador ou outros tratamentos que impossibilitem o uso do medicamento do estudo.
16. Com insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh Classe B e Classe C).