Kan Dapagliflozine structuur en functie behouden in getransplanteerde nieren?

Dit is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met dapagliflozine 10 mg vs. placebo eenmaal daags. bij niertransplantatiepatiënten. De patiënten worden 1:1 gerandomiseerd naar actieve: placebobehandeling 6 weken na transplantatie en gevolgd gedurende in totaal 150 weken (156 weken na transplantatie).

Voor aanvang van de behandeling (6 weken na transplantatie) worden de volgende onderzoeken uitgevoerd;

1. Geschatte GFR: beoordeeld met behulp van de formule Modification of Diet in Renal Disease 4 (MDRD-4) en wordt weergegeven als ml/min/1,73 m2. Plasmacreatinineconcentraties moeten worden geanalyseerd op de afdeling Medische Biochemie waar de patiënt wordt gevolgd en wordt gepresenteerd als mmol/L. (De geschatte GFR wordt berekend op basis van ten minste 4 plasmacreatininemetingen per jaar).
2. Bloedmonster: gemeten variabelen omvatten plasmacreatinine, hemoglobine, hematocriet, natrium, kalium, magnesium en urinezuur.

3. Nierweefselanalyses: a.) Lichtmicroscopische evaluatie in formaline-gefixeerde en paraffine-ingebedde (FFPE) niertransplantaatbiopten: semi-kwantitatieve schatting van het percentage transplantaatfibrose in de niercortex volgens de Banff-classificatie, het percentage interstitiële fibrose en het percentage ontsteking buiten fibrotische littekens. b.) Immunohistochemie: Transplantaatmonsters zullen van paraffine worden ontdaan en gekookt in antigeen-terugwinningsoplossing en vervolgens worden blootgesteld aan primaire antilichamen tegen collageen en extracellulaire matrixmarkers, b.v. periostine, tenascine en picrosirius rood. Daarnaast zullen p16INKa, een marker van vroegtijdige veroudering, en endotheliale markers om capillaire dichtheid te evalueren worden gebruikt.

   c.) Monsters worden digitaal gescand om digitale morfometrische evaluatie uit te voeren met behulp van de software 3D Histech, Analysis Pro en QuPath. Gebieden die niet van belang zijn (niermedulla, littekenweefsel, capsule- of subscapulaire gebieden), scans van slechte kwaliteit en artefacten worden uitgesloten. Digitale software zal ook worden gebruikt om het glomerulaire volume en de mesangiale volumefractie te schatten met behulp van QuPath. Alle evaluaties zullen worden uitgevoerd door onderzoekers die blind zijn voor de identiteit en klinische gegevens van de deelnemers aan de studie. Dit is een verkennend onderzoek en er is geen powerschatting beschikbaar.

   d.) De onderzoekers zullen ook moleculaire analyses, mRNA en proteomics uitvoeren in een submonster (n=25 in interventie, n=25 in controlegroep, passend voor leeftijd, geslacht en eGFR indien van toepassing) op dezelfde twee tijdstippen als beschreven hierboven (in totaal n = 100 biopsieën verwerkt voor RNA-sequencing en proteomics), met behulp van standaard bulk mRNA / miRNA-sequencing en proteomics van hele secties van 'RNA later' niertransplantaatbiopten (Genomics and Proteomics Core Facilities, UiO). De onderzoekers zullen ook bioinformatica-analyses uitvoeren gericht op fibrose.

4. Orale glucosetolerantietest (OGTT): wordt uitgevoerd bij personen die geen glucoseverlagende behandeling ondergaan door inname van 75 g glucose opgelost in water (of 1 g/kg als het lichaamsgewicht <75 kg is). Bloedmonsters voor metingen van glucose, insuline en C-peptide worden respectievelijk na 0, 30 en 120 minuten verzameld. Glucosetolerantie wordt beoordeeld aan de hand van de 2-uurs glucosewaarde, terwijl de insulineafgifte in de eerste fase voornamelijk wordt weerspiegeld door de 30 min insulinewaarde die is opgenomen in de Stumvoll-vergelijking die zowel de eerste als de tweede fase insulineafgifte meet. De insulinegevoeligheid wordt bepaald door de Matsuda-vergelijking.
5. Eiwit/creatinine ratio: Wordt beoordeeld op de afdeling Medische Biochemie waar de patiënt gevolgd wordt. Open urinaire stix wordt niet geschikt geacht, mede vanwege het risico van ontblinding bij detectie van glucosurie door een gecombineerde stix. (Eiwit/creatinine-ratio wordt verzameld uit minimaal 4 urinemonstermetingen per jaar)
6. Bloeddruk: Zal ​​worden beoordeeld als zowel systolische als diastolische maat, en metingen worden uitgevoerd volgens standaardprocedures (gemeten in mmHg). Dezelfde norm zal worden gevolgd voor bloeddrukmetingen in de lokale ziekenhuizen.

7. Metabolomics: Urine en serum worden in grotere partijen op droogijs verzonden. De LC-MS-methodologie zal worden gebruikt voor de analyse, met behulp van een commerciële kit (Biocrates). Daarnaast zal de ELISA-methodiek worden gebruikt voor het geval verificatieanalyses nodig zijn. Deze verkennende analyse zal zich richten op markers voor fibrose, ontsteking en secretiefunctie in de niertubuli.

   Na 2 weken ondergaan de patiënten herhaalde bloedafnames en bloeddrukmetingen, gevolgd door de volgende procedures;

8. Gemeten GFR: bepaald in het Laboratorium voor Nierfysiologie, door middel van de iohexol-serumklaringsmethode met behulp van de Bayesiaanse 4-puntsmethode. Serummonsters moeten worden verkregen 10 min, 30 min, 2 uur en 5 uur na toediening van 5 ml Omnipaque (300 mg I/ml). gemeten GFR (Iohexol serumklaring) en DXA beoordeelde lichaamssamenstelling (subcutaan en visceraal vetpercentage van totale vetmassa) wordt beoordeeld, na 72 weken behandeling worden alle onderzoeken/biobanking uitgevoerd voor en na 2 weken herhaald. Dan, na 150 weken, wordt het laatste bezoek uitgevoerd, inclusief bloeddrukmetingen en de eiwit/creatinine-ratio in de urine en klinische chemische bepalingen.
9. DXA-scan: de totale lichaamssamenstelling wordt bepaald door een smalle waaierstraal Lunar Prodigy Densitometer (GE Healthcare) en alle scans worden geanalyseerd met behulp van enCORER-softwareversie 14.10 (GE Medical Systems, Lunar Corp., Madison, WI). De geautomatiseerde software is in staat subcutaan vetweefsel (SAT) en visceraal vetweefsel (BTW) te onderscheiden binnen het Android-interessegebied (ROI). In vivo zijn kortetermijnvariatiecoëfficiënten voor het totale lichaamsweefsel en de magere en vetmassa 0,1%, 0,8% en 2,5%. De variatiecoëfficiënt van de VAT-herhalingsmeetfout op korte termijn is 9,8%. DXA-afgeleide VAT werd eerder gevalideerd tegen CT, de standaardmethode voor de kwantitatieve beoordeling van vetweefsel in de buik.

In week 78 ondergaan patiënten herhaalde analyses van de hierboven vermelde tests. Ze ondergaan ook 24-uurs bloeddruktesten 8 weken, 72 weken en 150 weken na randomisatie.

Gedurende de hele studie zullen alle plasmacreatinine- en urinaire eiwit/creatinine-ratio's worden opgenomen in het klinische onderzoeksformulier (CRF) van de studie. Ook zullen er veiligheidsmaatregelen worden getroffen. De gemeten GFR meet de chronische GFR-helling, terwijl de geschatte GFR de totale GFR-helling beoordeelt (zowel de vroege daling als de chronische helling van de GFR). Bovendien zullen alle patiënten na het laatste studiebezoek, dat 150 weken geblindeerde behandeling vertegenwoordigt, verdere open behandeling met SGLT2-remmers krijgen, naar goeddunken van de behandelend arts en de patiënt. Bovendien zullen eGFR-helling, transplantaatverlies en cardiovasculaire gebeurtenissen worden gevolgd op basis van jaarlijkse gegevens van de Norwegian Renal Registry tot 10 jaar na transplantatie.

Zie hieronder voor een meer gedetailleerde beschrijving van primaire en secundaire doelstellingen en eindpunten.