Klinische proef met Roflumilast toegevoegd aan standaard chemo-immunotherapie

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder.
2. Pathologisch bewezen diffuus grootcellig B-cellymfoom.
3. Geen eerdere systemische therapie voor lymfoom.
4. Patiënt heeft geïnformeerde toestemming gegeven.
5. Patiënt is bereid en in staat om zich te houden aan de bezoeken aan de kliniek en de procedures die in het onderzoeksprotocol worden beschreven.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2.
7. Levensverwachting van ≥3 maanden.
8. Ann Arbor stadium II-IV
9. NCCN-IPI risicoscore van ≥ 2
10. Meetbare ziekte, d.w.z. ten minste 1 lymfeklier of andere lymfomateuze laesie met een lengteas van ≥ 1,5 cm met CT-beeldvorming, en ten minste één FDG-gretige laesie met FDG-PET-scan.
11. Linkerventrikelejectiefractie van ten minste 45% door echocardiografie of radionucleotide-angiografie.
12. Mogelijkheid om orale tabletten zonder problemen door te slikken.
13. Alle proefpersonen met behouden voortplantingsvermogen moeten akkoord gaan met onthouding of het gebruik van anticonceptiemaatregelen voor de duur van de behandeling en gedurende 4 weken na de laatste dosering. Van alle mannelijke proefpersonen wordt aangenomen dat ze reproductief potentieel hebben. Vrouwelijke proefpersonen met reproductief potentieel zijn degenen die: 1) niet minstens 50 jaar oud zijn en gedurende 24 opeenvolgende maanden niet menstrueren; of 2) niet chirurgisch steriel zijn gemaakt (hysterectomie en/of bilaterale salpingo-ovariëctomie hebben ondergaan). Vrouwelijke proefpersonen met reproductief potentieel moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine (hCG) binnen 7 dagen na de eerste dag van toediening van het geneesmiddel.

14. Voldoe aan de volgende klinische laboratoriumvereisten:

    • Creatinineklaring ≥30 ml/min volgens Cockcroft-Gault-formule;
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) (tenzij indirect bilirubine verhoogd is als gevolg van het syndroom van Gilbert of hemolyse);
    • AST en ALT≤ 3 × ULN;
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/μl, met of zonder transfusieondersteuning;
    • ANC ≥ 1000/μL, met of zonder ondersteuning van chronische granulocytgroeifactor;
    • Hemoglobine ≥8 g/dL, met of zonder transfusieondersteuning.

Uitsluitingscriteria:

2. Elke andere actieve maligniteit dan DLBCL 3. Hooggradig B-cellymfoom met herschikkingen van MYC en BCL2, MYC en BCL6, en/of MYC en BCL2/BCL6 ("dubbele hit" of "triple hit" DLBCL) 4. Huidige deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek 5. Voorafgaande allogene beenmergtransplantatie binnen 12 maanden na screeningdatum. 6. Voorafgaande autologe stamceltransplantatie binnen 6 maanden na screeningsdatum. 7. Immunotherapie, chemotherapie, radiotherapie of experimentele therapie binnen 6 maanden voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel.

8. Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door lymfoom, inclusief onbehandelde symptomatische epidurale ziekte. 9. Actieve ongecontroleerde infectie. 10. Slecht gecontroleerde depressieve symptomen en/of momenteel onder behandeling voor depressie die slecht onder controle is.

11. Significante ziekte of medische aandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker en sponsor, die de risico-batenverhouding van deelname aan het onderzoek substantieel zouden verhogen. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, acuut myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, onstabiele angina, ongecontroleerde diabetes mellitus, significante actieve infecties en congestief hartfalen New York Heart Association klasse III-IV.

12. Tweede maligniteit, behalve behandelde basaalcelcarcinomen of gelokaliseerde plaveiselhuidcarcinomen, gelokaliseerde prostaatkanker of andere maligniteiten waarvoor proefpersonen geen actieve kankerbehandelingen ondergaan en gedurende ten minste 1 jaar geen bewijs van actieve maligniteit hebben gehad.

13. Voorgeschiedenis van grote operaties binnen 3 weken of kleine operaties binnen 1 week na toediening van roflumilast. Grote operaties omvatten bijvoorbeeld elke open of laparoscopische toegang tot een lichaamsholte, of operatief herstel van een breuk; een kleine ingreep omvat bijvoorbeeld een open chirurgische biopsie van palpabele/oppervlakkige lymfeklieren of plaatsing van een instrument voor vasculaire toegang.

14. Andere medische of psychiatrische aandoeningen of orgaanstoornissen die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de proefpersoon in gevaar brengen of de beoordeling van de veiligheid van het onderzoeksmiddel verstoren.

15. Gecorrigeerde verlenging van het QT-interval (QTc) (gedefinieerd als een QTc >450 ms voor mannen en >470 ms voor vrouwen Fridericia's correctie) of andere klinisch significante ECG-afwijkingen zoals beoordeeld door de onderzoeker.

16. Baseline serum troponine boven de bovengrens van normaal. 17. Baseline serum BNP boven de voor leeftijd aangepaste bovengrens van normaal. 18. Basislijn amylase boven de bovengrens van normaal. 19. Personen waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn, mogen geen multiresistente hiv-infectie, CD4-tellingen < 150/μl of andere gelijktijdige AIDS-definiërende aandoeningen hebben. Serologische screening op HIV is vereist binnen de 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving.

20. Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-virusribonucleïnezuur (HCV-RNA), tenzij zowel ASAT als ALAT ≤ 1,25 x ULN en er geen voorgeschiedenis van chronische actieve hepatitis bekend is. Serologische screening op hepatitis B- en C-testen is vereist binnen de 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving.

21. Proefpersonen met matige of ernstige leverfunctiestoornis, zoals gedefinieerd door een Child-Pugh klasse B of C.

22. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven. 23. Huidig ​​​​gebruik van een van de volgende medicijnen: boceprevir, carbamazepine, ciprofloxacine, cobicistat, conivaptan, enzalutamide, fluvoxamine, itraconazol, ketoconazol, mitotaan, fenytoïne, posaconazol, rifampicine, ritonavir, sint-janskruid, telaprevir, voriconazol of zafirlukast.

24. Huidig ​​gebruik van niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI) waaronder efavirenz, rilpivirine, etravirine, delavirdine, nevirapine en lersivirine.