Klinická studie Roflumilastu přidána ke standardní chemoimunoterapii

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku 18 let nebo starší.
2. Patologicky prokázaný difuzní velkobuněčný B lymfom.
3. Žádná předchozí systémová léčba lymfomu.
4. Pacient poskytl informovaný souhlas.
5. Pacient je ochoten a schopen dodržovat klinické návštěvy a postupy uvedené v protokolu studie.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
7. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
8. Ann Arbor etapa II-IV
9. Rizikové skóre NCCN-IPI ≥ 2
10. Měřitelné onemocnění, což znamená alespoň 1 lymfatickou uzlinu nebo jinou lymfomatózní lézi s dlouhou osou ≥1,5 cm pomocí CT zobrazení a alespoň jednu FDG-avidní lézi pomocí FDG-PET skenu.
11. Ejekční frakce levé komory nejméně 45 % buď echokardiografií, nebo radionukleotidovou angiografií.
12. Schopnost polykat perorální tablety bez potíží.
13. Všechny subjekty se zachovaným reprodukčním potenciálem musí souhlasit s praktikováním abstinence nebo používáním antikoncepčních opatření po dobu trvání léčby a po dobu 4 týdnů po konečné dávce. Všichni muži jsou považováni za subjekty s reprodukčním potenciálem. Ženy s reprodukčním potenciálem jsou ty, které: 1) nejsou starší 50 let a nemají menstruaci po dobu 24 po sobě jdoucích měsíců; nebo 2) nebyly chirurgicky sterilní (po hysterektomii a/nebo bilaterální salpingo-ooforektomii). Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu (hCG) do 7 dnů od prvního dne podávání léku.

14. Splňujte následující požadavky klinické laboratoře:

    • clearance kreatininu ≥30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce;
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) (pokud není nepřímý bilirubin zvýšený v důsledku Gilbertova syndromu nebo hemolýzy);
    • AST a ALT≤ 3 × ULN;
    • Počet krevních destiček ≥ 50 000/μl, s podporou transfuze nebo bez ní;
    • ANC ≥ 1000/μl, s chronickou podporou růstového faktoru granulocytů nebo bez ní;
    • Hemoglobin ≥8 g/dl, s podporou transfuze nebo bez ní.

Kritéria vyloučení:

2. Jakákoli aktivní malignita jiná než DLBCL 3. Lymfom z B-buněk vysokého stupně s přeskupením MYC a BCL2, MYC a BCL6 a/nebo MYC a BCL2/BCL6 („double-hit“ nebo „triple-hit“ DLBCL) 4. Současná účast v jiné intervenční klinické studii 5. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně do 12 měsíců od data screeningu. 6. Předchozí transplantace autologních kmenových buněk do 6 měsíců od data screeningu. 7. Imunoterapie, chemoterapie, radioterapie nebo experimentální terapie během 6 měsíců před podáním léku.

8. Aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) lymfomem, včetně neléčeného symptomatického epidurálního onemocnění. 9. Aktivní nekontrolovaná infekce. 10. Špatně kontrolované depresivní symptomy a/nebo v současné době pod kontrolou deprese, která je špatně kontrolována.

11. Závažné onemocnění nebo zdravotní stavy, jak je vyhodnotil zkoušející a sponzor, které by podstatně zvýšily poměr rizika a přínosu účasti ve studii. To zahrnuje mimo jiné akutní infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nestabilní anginu pectoris, nekontrolovaný diabetes mellitus, významné aktivní infekce a městnavé srdeční selhání třídy III-IV podle New York Heart Association.

12. Druhá malignita, kromě léčených bazocelulárních nebo lokalizovaných spinocelulárních karcinomů kůže, lokalizované rakoviny prostaty nebo jiných zhoubných nádorů, pro které nejsou subjekty na aktivní protirakovinné terapii a nemají žádné známky aktivní malignity po dobu alespoň 1 roku.

13. Anamnéza velkého chirurgického zákroku do 3 týdnů nebo menšího chirurgického zákroku do 1 týdne od podání roflumilastu. Velký chirurgický zákrok zahrnuje například jakýkoli otevřený nebo laparoskopický vstup do tělesné dutiny nebo operativní opravu zlomeniny; menší chirurgický zákrok zahrnuje například otevřenou chirurgickou biopsii hmatné/povrchové lymfatické uzliny nebo umístění zařízení pro přístup do cévy.

14. Jiné lékařské nebo psychiatrické onemocnění nebo orgánová dysfunkce, které by podle názoru zkoušejícího ohrozily bezpečnost subjektu nebo by narušily hodnocení bezpečnosti studovaného činidla.

15. Korigované prodloužení QT intervalu (QTc) (definované jako QTc > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy korekce Fridericia) nebo jiné klinicky významné abnormality EKG podle hodnocení zkoušejícího.

16. Výchozí sérový troponin nad horní hranicí normálu. 17. Výchozí sérový BNP nad horní hranicí normálu přizpůsobenou věku. 18. Základní amyláza nad horní hranicí normálu. 19. Jedinci, o kterých je známo, že jsou HIV pozitivní, nesmí mít infekci HIV rezistentní vůči více lékům, počet CD4 < 150/μl nebo jiné souběžné stavy definující AIDS. Sérologický screening na HIV je vyžadován během 6 měsíců před zařazením do studie.

20. Subjekty pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV RNA), pokud nejsou jak AST, tak ALT ≤ 1,25 x ULN a není známa anamnéza chronické aktivní hepatitidy. Sérologický screening na testování hepatitidy B a C je vyžadován během 6 měsíců před zařazením do studie.

21. Subjekty se středně těžkým nebo těžkým poškozením jater, jak je definováno Child-Pugh třídou B nebo C.

22. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící. 23. Současné užívání některého z následujících léků: boceprevir, karbamazepin, ciprofloxacin, kobicistat, conivaptan, enzalutamid, fluvoxamin, itrakonazol, ketokonazol, mitotan, fenytoin, posakonazol, rifampin, ritonavir, zafir vorvirst, třezalka tečkovaná, Wort, tel.

24. Současné použití nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI) včetně efavirenzu, rilpivirinu, etravirinu, delavirdinu, nevirapinu a lersivirinu.