Ensaio clínico de roflumilaste adicionado à quimioimunoterapia padrão

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres maiores de 18 anos.
2. Linfoma difuso de grandes células B patologicamente comprovado.
3. Sem terapia sistêmica prévia para linfoma.
4. O paciente forneceu consentimento informado.
5. O paciente está disposto e é capaz de cumprir as visitas clínicas e os procedimentos descritos no protocolo do estudo.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
7. Expectativa de vida de ≥3 meses.
8. Ann Arbor estágio II-IV
9. Pontuação de risco NCCN-IPI de ≥ 2
10. Doença mensurável, significando pelo menos 1 linfonodo ou outra lesão linfomatosa com um eixo longo de ≥1,5 cm por imagem de TC e pelo menos uma lesão ávida por FDG por FDG-PET.
11. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo de pelo menos 45% por ecocardiografia ou angiografia com radionucleotídeos.
12. Capacidade de engolir comprimidos orais sem dificuldade.
13. Todos os indivíduos com potencial reprodutivo preservado devem concordar em praticar a abstinência ou empregar medidas contraceptivas durante o tratamento e por 4 semanas após a dosagem final. Todos os indivíduos do sexo masculino são considerados como tendo potencial reprodutivo. Sujeitos femininos com potencial reprodutivo são aqueles que: 1) não têm pelo menos 50 anos de idade e não menstruam há 24 meses consecutivos; ou 2) não foram cirurgicamente estéreis (tendo sofrido histerectomia e/ou salpingo-ooforectomia bilateral). Indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez sérico negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana (hCG) dentro de 7 dias a partir do primeiro dia de dosagem do medicamento.

14. Atender aos seguintes requisitos de laboratório clínico:

    • Depuração de creatinina ≥30 ml/min pela fórmula de Cockcroft-Gault;
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) (a menos que a bilirrubina indireta esteja elevada devido à síndrome de Gilbert ou hemólise);
    • AST e ALT≤ 3 × LSN;
    • Contagem de plaquetas ≥ 50.000/μL, com ou sem suporte transfusional;
    • CAN ≥ 1000/μL, com ou sem suporte crônico de fator de crescimento de granulócitos;
    • Hemoglobina ≥8 g/dL, com ou sem suporte transfusional.

Critério de exclusão:

2. Qualquer malignidade ativa que não seja DLBCL 3. Linfoma de células B de alto grau com rearranjos de MYC e BCL2, MYC e BCL6 e/ou MYC e BCL2/BCL6 ("duplo golpe" ou "triplo golpe" DLBCL) 4. Participação atual em outro estudo clínico intervencionista 5. Transplante alogênico de medula óssea anterior em até 12 meses da data de triagem. 6. Transplante autólogo de células-tronco anterior dentro de 6 meses da data de triagem. 7. Imunoterapia, quimioterapia, radioterapia ou terapia experimental dentro de 6 meses antes da dosagem do medicamento.

8. Envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC) por linfoma, incluindo doença epidural sintomática não tratada 9. Infecção ativa não controlada. 10. Sintomas depressivos mal controlados e/ou atualmente sob tratamento para depressão mal controlada.

11. Doenças ou condições médicas significativas, conforme avaliado pelo Investigador e pelo Patrocinador, que aumentariam substancialmente a relação risco-benefício da participação no estudo. Isso inclui, mas não está limitado a, infarto agudo do miocárdio nos últimos 6 meses, angina instável, diabetes mellitus não controlada, infecções ativas significativas e insuficiência cardíaca congestiva classe III-IV da New York Heart Association.

12. Segunda malignidade, exceto células basais tratadas ou carcinomas de pele escamosa localizados, câncer de próstata localizado ou outras malignidades para as quais os indivíduos não estão em terapias anti-câncer ativas e não tiveram evidência de malignidade ativa por pelo menos 1 ano.

13. Histórico de cirurgia de grande porte em 3 semanas ou cirurgia de pequeno porte em 1 semana após a administração de roflumilaste. Cirurgia de grande porte inclui, por exemplo, qualquer entrada aberta ou laparoscópica em uma cavidade corporal ou reparo cirúrgico de fratura; cirurgia menor inclui, por exemplo, biópsia cirúrgica aberta de linfonodo palpável/superficial ou colocação de dispositivo de acesso vascular.

14. Outra doença médica ou psiquiátrica ou disfunção de órgão que, na opinião do investigador, comprometeria a segurança do sujeito ou interferiria na avaliação da segurança do agente do estudo.

15. Prolongamento do intervalo QT (QTc) corrigido (definido como um QTc >450 ms para homens e >470 ms para mulheres, correção de Fridericia) ou outras anormalidades de ECG clinicamente significativas avaliadas pelo investigador.

16. Troponina sérica basal acima do limite superior do normal. 17. BNP sérico basal acima do limite superior do normal ajustado para a idade. 18. Amilase basal acima do limite superior do normal. 19. Indivíduos sabidamente HIV-positivos não devem ter infecção por HIV multirresistente, contagens de CD4 < 150/μl ou outras condições concomitantes definidoras de AIDS. A triagem sorológica para HIV é necessária nos 6 meses anteriores à inscrição no estudo.

20. Indivíduos positivos para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (RNA do HCV), a menos que AST e ALT≤1,25 x LSN e não haja histórico conhecido de hepatite crônica ativa. A triagem sorológica para testes de hepatite B e C é necessária nos 6 meses anteriores à inscrição no estudo.

21. Indivíduos com insuficiência hepática moderada ou grave, conforme definido por uma classe Child-Pugh de B ou C.

22. Mulheres grávidas ou amamentando. 23. Uso atual de qualquer um dos seguintes medicamentos: boceprevir, carbamazepina, ciprofloxacina, cobicistate, conivaptan, enzalutamida, fluvoxamina, itraconazol, cetoconazol, mitotano, fenitoína, posaconazol, rifampicina, ritonavir, erva de São João, telaprevir, voriconazol ou zafirlucaste.

24. Uso atual de inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTI), incluindo efavirenz, rilpivirina, etravirina, delavirdina, nevirapina e lersivirina.