Essai clinique du roflumilast ajouté à la chimio-immunothérapie standard

Critère d'intégration:

1. Hommes et femmes de 18 ans ou plus.
2. Lymphome diffus à grandes cellules B prouvé pathologiquement.
3. Aucun traitement systémique antérieur pour le lymphome.
4. Le patient a donné son consentement éclairé.
5. Le patient est disposé et capable de se conformer aux visites à la clinique et à la procédure décrite dans le protocole d'étude.
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
7. Espérance de vie ≥3 mois.
8. Stade Ann Arbor II-IV
9. Score de risque NCCN-IPI ≥ 2
10. Maladie mesurable, c'est-à-dire au moins 1 ganglion lymphatique ou autre lésion lymphomateuse avec un axe long ≥ 1,5 cm par imagerie CT, et au moins une lésion avide de FDG par FDG-PET scan.
11. Fraction d'éjection ventriculaire gauche d'au moins 45 % par échocardiographie ou angiographie radionucléotidique.
12. Capacité à avaler des comprimés oraux sans difficulté.
13. Tous les sujets dont le potentiel reproducteur est préservé doivent accepter de pratiquer l'abstinence ou d'utiliser des mesures contraceptives pendant la durée du traitement et pendant les 4 semaines suivant l'administration finale. Tous les sujets masculins sont considérés comme ayant un potentiel reproducteur. Les sujets féminins en âge de procréer sont ceux qui : 1) n'ont pas au moins 50 ans et n'ont pas eu de règles pendant 24 mois consécutifs ; ou 2) n'ont pas été rendues chirurgicalement stériles (ayant subi une hystérectomie et/ou une salpingo-ovariectomie bilatérale). Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine (hCG) dans les 7 jours suivant le premier jour d'administration du médicament.

14. Répondre aux exigences de laboratoire clinique suivantes :

    • Clairance de la créatinine ≥30 ml/min selon la formule Cockcroft-Gault ;
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (sauf si la bilirubine indirecte est élevée en raison du syndrome de Gilbert ou d'une hémolyse) ;
    • AST et ALT≤ 3 × LSN ;
    • Numération plaquettaire ≥ 50 000/μL, avec ou sans soutien transfusionnel ;
    • ANC ≥ 1000/μL, avec ou sans support chronique du facteur de croissance des granulocytes ;
    • Hémoglobine ≥8 g/dL, avec ou sans soutien transfusionnel.

Critère d'exclusion:

2. Toute tumeur maligne active autre que DLBCL 3. Lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangements de MYC et BCL2, MYC et BCL6, et/ou MYC et BCL2/BCL6 (DLBCL "double hit" ou "triple hit") 4. Participation actuelle à une autre étude clinique interventionnelle 5. Greffe de moelle osseuse allogénique antérieure dans les 12 mois suivant la date de dépistage. 6. Transplantation antérieure de cellules souches autologues dans les 6 mois suivant la date de dépistage. 7. Immunothérapie, chimiothérapie, radiothérapie ou thérapie expérimentale dans les 6 mois précédant l'administration du médicament.

8. Atteinte active du système nerveux central (SNC) par un lymphome, y compris maladie péridurale symptomatique non traitée 9. Infection active non contrôlée. dix. Symptômes dépressifs mal contrôlés et/ou actuellement pris en charge pour une dépression mal contrôlée.

11. Maladie ou conditions médicales importantes, telles qu'évaluées par l'investigateur et le commanditaire, qui augmenteraient considérablement le rapport risque-bénéfice de la participation à l'étude. Cela inclut, mais sans s'y limiter, l'infarctus aigu du myocarde au cours des 6 derniers mois, l'angine de poitrine instable, le diabète sucré non contrôlé, les infections actives importantes et l'insuffisance cardiaque congestive Classe III-IV de la New York Heart Association.

12. Deuxième tumeur maligne, à l'exception des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes localisés de la peau, du cancer de la prostate localisé ou d'autres tumeurs malignes pour lesquelles les sujets ne suivent pas de traitement anticancéreux actif et n'ont présenté aucun signe de malignité active depuis au moins 1 an.

13. Antécédents de chirurgie majeure dans les 3 semaines ou de chirurgie mineure dans la semaine suivant l'administration de roflumilast. La chirurgie majeure comprend, par exemple, toute entrée ouverte ou laparoscopique dans une cavité corporelle, ou la réparation opératoire d'une fracture; la chirurgie mineure comprend, par exemple, une biopsie chirurgicale ouverte d'un ganglion lymphatique palpable/superficiel ou la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire.

14. Autre maladie médicale ou psychiatrique ou dysfonctionnement d'organe qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du sujet ou interférerait avec l'évaluation de la sécurité de l'agent de l'étude.

15. Allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) (défini comme un QTc > 450 ms pour les hommes et > 470 ms pour la correction de Fridericia pour les femmes) ou d'autres anomalies ECG cliniquement significatives, telles qu'évaluées par l'investigateur.

16. Troponine sérique de base supérieure à la limite supérieure de la normale. 17. BNP sérique de base au-dessus de la limite supérieure de la normale ajustée pour l'âge. 18. Amylase de base au-dessus de la limite supérieure de la normale. 19. Les sujets connus pour être séropositifs ne doivent pas avoir d'infection par le VIH multirésistante, un nombre de CD4 < 150/μl ou d'autres conditions concomitantes définissant le SIDA. Le dépistage sérologique du VIH est requis dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude.

20. Sujets positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN du VHC), à moins que l'AST et l'ALT ≤ 1,25 x LSN et qu'il n'y ait aucun antécédent connu d'hépatite chronique active. Le dépistage sérologique des tests d'hépatite B et C est requis dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude.

21. Sujets présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, telle que définie par une classe Child-Pugh de B ou C.

22. Femmes enceintes ou allaitantes. 23. Utilisation actuelle de l'un des médicaments suivants : bocéprévir, carbamazépine, ciprofloxacine, cobicistat, conivaptan, enzalutamide, fluvoxamine, itraconazole, kétoconazole, mitotane, phénytoïne, posaconazole, rifampine, ritonavir, millepertuis, télaprévir, voriconazole ou zafirlukast.

24. Utilisation actuelle d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), notamment l'éfavirenz, la rilpivirine, l'étravirine, la delavirdine, la névirapine et la lersivirine.