Ensayo clínico de roflumilast agregado a la quimioinmunoterapia estándar

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres mayores de 18 años.
2. Linfoma difuso de células B grandes comprobado patológicamente.
3. Sin tratamiento sistémico previo para el linfoma.
4. El paciente ha dado su consentimiento informado.
5. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con las visitas a la clínica y el procedimiento descrito en el protocolo del estudio.
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2.
7. Esperanza de vida de ≥3 meses.
8. Etapa II-IV de Ann Arbor
9. Puntuación de riesgo NCCN-IPI de ≥ 2
10. Enfermedad medible, lo que significa al menos 1 ganglio linfático u otra lesión linfomatosa con un eje largo de ≥1,5 cm por imagen de TC, y al menos una lesión ávida de FDG por exploración FDG-PET.
11. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo de al menos el 45% mediante ecocardiografía o angiografía con radionucleótidos.
12. Habilidad para tragar tabletas orales sin dificultad.
13. Todos los sujetos con potencial reproductivo preservado deben aceptar practicar la abstinencia o emplear medidas anticonceptivas durante la duración del tratamiento y durante las 4 semanas posteriores a la dosis final. Se considera que todos los sujetos masculinos tienen potencial reproductivo. Sujetos femeninos con potencial reproductivo son aquellos que: 1) no tienen por lo menos 50 años de edad y no tienen menstruación durante 24 meses consecutivos; o 2) no se han esterilizado quirúrgicamente (habiéndose sometido a histerectomía y/o salpingooforectomía bilateral). Las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana (hCG) dentro de los 7 días posteriores al primer día de la dosificación del fármaco.

14. Cumplir con los siguientes requisitos de laboratorio clínico:

    • Aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min por fórmula de Cockcroft-Gault;
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) (a menos que la bilirrubina indirecta esté elevada debido al síndrome de Gilbert o hemólisis);
    • AST y ALT≤ 3 × LSN;
    • Recuento de plaquetas ≥ 50 000/μL, con o sin apoyo transfusional;
    • ANC ≥ 1000/μL, con o sin apoyo crónico del factor de crecimiento de granulocitos;
    • Hemoglobina ≥8 g/dL, con o sin soporte transfusional.

Criterio de exclusión:

2. Cualquier malignidad activa que no sea DLBCL 3. Linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2, MYC y BCL6, y/o MYC y BCL2/BCL6 ("doble impacto" o "triple impacto" DLBCL) 4. Participación actual en otro estudio clínico de intervención 5. Trasplante alogénico previo de médula ósea dentro de los 12 meses posteriores a la fecha de selección. 6. Trasplante autólogo previo de células madre dentro de los 6 meses posteriores a la fecha de selección. 7. Inmunoterapia, quimioterapia, radioterapia o terapia de investigación dentro de los 6 meses anteriores a la dosificación del fármaco.

8. Compromiso activo del sistema nervioso central (SNC) por linfoma, incluida la enfermedad epidural sintomática no tratada. 9. Infección activa no controlada. 10 Síntomas depresivos mal controlados y/o actualmente bajo tratamiento por depresión mal controlada.

11. Enfermedades o condiciones médicas significativas, según la evaluación del Investigador y el Patrocinador, que aumentarían sustancialmente la relación riesgo-beneficio de participar en el estudio. Esto incluye, entre otros, infarto agudo de miocardio en los últimos 6 meses, angina inestable, diabetes mellitus no controlada, infecciones activas significativas e insuficiencia cardíaca congestiva Clase III-IV de la New York Heart Association.

12. Segunda neoplasia maligna, excepto carcinomas de células basales o de piel escamosa localizados tratados, cáncer de próstata localizado u otras neoplasias malignas para las cuales los sujetos no están en terapias activas contra el cáncer y no han tenido evidencia de malignidad activa durante al menos 1 año.

13. Antecedentes de cirugía mayor dentro de las 3 semanas o cirugía menor dentro de la semana posterior a la administración de roflumilast. La cirugía mayor incluye, por ejemplo, cualquier entrada abierta o laparoscópica en una cavidad corporal, o reparación quirúrgica de una fractura; la cirugía menor incluye, por ejemplo, la biopsia quirúrgica abierta de un ganglio linfático palpable/superficial, o la colocación de un dispositivo de acceso vascular.

14 Otra enfermedad médica o psiquiátrica o disfunción orgánica que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del sujeto o interferiría con la evaluación de la seguridad del agente del estudio.

15. Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) (definido como un QTc >450 ms para hombres y >470 ms para mujeres corrección de Fridericia) u otras anomalías ECG clínicamente significativas evaluadas por el investigador.

16. Troponina sérica basal por encima del límite superior normal. 17 BNP sérico inicial por encima del límite superior normal ajustado por edad. 18. Amilasa basal por encima del límite superior de lo normal. 19 Los sujetos que se sabe que son VIH positivos no deben tener una infección por VIH resistente a múltiples fármacos, recuentos de CD4 < 150/μl u otras condiciones definitorias de SIDA concurrentes. Se requiere un examen serológico para el VIH dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio.

20. Sujetos positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (ARN del VHC), a menos que tanto AST como ALT≤1,25 x ULN y no haya antecedentes conocidos de hepatitis crónica activa. Se requiere un examen serológico para las pruebas de hepatitis B y C dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio.

21. Sujetos con insuficiencia hepática moderada o grave, según lo definido por una clase B o C de Child-Pugh.

22. Mujeres que están embarazadas o amamantando. 23 Uso actual de cualquiera de los siguientes medicamentos: boceprevir, carbamazepina, ciprofloxacina, cobicistat, conivaptán, enzalutamida, fluvoxamina, itraconazol, ketoconazol, mitotano, fenitoína, posaconazol, rifampicina, ritonavir, hierba de San Juan, telaprevir, voriconazol o zafirlukast.

24 Uso actual de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI), incluidos efavirenz, rilpivirina, etravirina, delavirdina, nevirapina y lersivirina.