Studio clinico di Roflumilast aggiunto alla chemioimmunoterapia standard

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne di età pari o superiore a 18 anni.
2. Linfoma diffuso a grandi cellule B patologicamente provato.
3. Nessuna precedente terapia sistemica per il linfoma.
4. Il paziente ha fornito il consenso informato.
5. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare le visite cliniche e le procedure delineate nel protocollo dello studio.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
7. Aspettativa di vita ≥3 mesi.
8. Ann Arbor fase II-IV
9. Punteggio di rischio NCCN-IPI ≥ 2
10. Malattia misurabile, ovvero almeno 1 linfonodo o altra lesione linfomatosa con un asse lungo ≥1,5 cm mediante imaging TC e almeno una lesione avida di FDG mediante scansione FDG-PET.
11. Frazione di eiezione ventricolare sinistra di almeno il 45% mediante ecocardiografia o angiografia con radionucleotidi.
12. Capacità di deglutire compresse orali senza difficoltà.
13. Tutti i soggetti con potenziale riproduttivo conservato devono accettare di praticare l'astinenza o utilizzare misure contraccettive per la durata del trattamento e per 4 settimane dopo la somministrazione finale. Si ritiene che tutti i soggetti di sesso maschile abbiano un potenziale riproduttivo. I soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo sono coloro che: 1) non hanno almeno 50 anni e non hanno mestruazioni per 24 mesi consecutivi; o 2) non sono stati resi sterili chirurgicamente (essendo stati sottoposti a isterectomia e/o salpingo-ooforectomia bilaterale). I soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana (hCG) entro 7 giorni dal primo giorno di somministrazione del farmaco.

14. Soddisfare i seguenti requisiti di laboratorio clinico:

    • Clearance della creatinina ≥30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault;
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) (a meno che la bilirubina indiretta non sia elevata a causa della sindrome di Gilbert o dell'emolisi);
    • AST e ALT≤ 3 × ULN;
    • Conta piastrinica ≥ 50.000/μL, con o senza supporto trasfusionale;
    • ANC ≥ 1000/μL, con o senza supporto del fattore di crescita cronico dei granulociti;
    • Emoglobina ≥8 g/dL, con o senza supporto trasfusionale.

Criteri di esclusione:

2. Qualsiasi tumore maligno attivo diverso da DLBCL 3. Linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2, MYC e BCL6 e/o MYC e BCL2/BCL6 ("doppio colpo" o "triplo colpo" DLBCL) 4. Attuale partecipazione ad un altro studio clinico interventistico 5. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo entro 12 mesi dalla data dello screening. 6. Precedente trapianto autologo di cellule staminali entro 6 mesi dalla data dello screening. 7. Immunoterapia, chemioterapia, radioterapia o terapia sperimentale nei 6 mesi precedenti la somministrazione del farmaco.

8. Interessamento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) da parte del linfoma, inclusa la malattia epidurale sintomatica non trattata. 9. Infezione attiva incontrollata. 10. Sintomi depressivi scarsamente controllati e/o attualmente in gestione per depressione scarsamente controllata.

11. Malattia o condizioni mediche significative, come valutato dallo sperimentatore e dallo sponsor, che aumenterebbero sostanzialmente il rapporto rischio-beneficio della partecipazione allo studio. Ciò include, ma non è limitato a, infarto miocardico acuto negli ultimi 6 mesi, angina instabile, diabete mellito non controllato, infezioni attive significative e insufficienza cardiaca congestizia Classe III-IV della New York Heart Association.

12. Secondo tumore maligno, ad eccezione dei carcinomi cutanei basocellulari o squamosi localizzati trattati, carcinoma prostatico localizzato o altri tumori maligni per i quali i soggetti non sono in terapia antitumorale attiva e non hanno avuto evidenza di tumore maligno attivo per almeno 1 anno.

13.Storia di intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane o intervento chirurgico minore entro 1 settimana dalla somministrazione di roflumilast. La chirurgia maggiore include, ad esempio, qualsiasi ingresso aperto o laparoscopico in una cavità corporea o riparazione chirurgica di una frattura; la chirurgia minore include, ad esempio, la biopsia chirurgica aperta del linfonodo palpabile/superficiale o il posizionamento del dispositivo di accesso vascolare.

14. Altre malattie mediche o psichiatriche o disfunzioni d'organo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbero la sicurezza del soggetto o interferirebbero con la valutazione della sicurezza dell'agente dello studio.

15. Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) (definito come un QTc >450 ms per i maschi e >470 ms per le femmine correzione di Fridericia) o altre anomalie ECG clinicamente significative valutate dallo sperimentatore.

16. Troponina sierica al basale superiore al limite superiore della norma. 17. BNP sierico al basale superiore al limite superiore del normale aggiustato per l'età. 18. Amilasi basale sopra il limite superiore della norma. 19. I soggetti noti per essere HIV positivi non devono avere un'infezione da HIV resistente a più farmaci, conta dei CD4 < 150/μl o altre condizioni concomitanti che definiscono l'AIDS. Lo screening sierologico per l'HIV è richiesto entro i 6 mesi precedenti l'arruolamento nello studio.

20. Soggetti positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (HCV RNA), a meno che sia AST che ALT≤1,25 x ULN e non vi sia una storia nota di epatite cronica attiva. Lo screening sierologico per il test dell'epatite B e C è richiesto entro i 6 mesi precedenti l'arruolamento nello studio.

21. Soggetti con insufficienza epatica moderata o grave, come definito da una classe Child-Pugh B o C.

22. Donne in gravidanza o allattamento. 23. Uso corrente di uno qualsiasi dei seguenti farmaci: boceprevir, carbamazepina, ciprofloxacina, cobicistat, conivaptan, enzalutamide, fluvoxamina, itraconazolo, ketoconazolo, mitotano, fenitoina, posaconazolo, rifampicina, ritonavir, erba di San Giovanni, telaprevir, voriconazolo o zafirlukast.

24. Uso corrente di inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) inclusi efavirenz, rilpivirina, etravirina, delavirdina, nevirapina e lersivirina.