Badanie kliniczne roflumilastu dodanego do standardowej chemioimmunoterapii

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku 18 lat lub starsi.
2. Potwierdzony patologicznie chłoniak rozlany z dużych komórek B.
3. Brak wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej chłoniaka.
4. Pacjent wyraził świadomą zgodę.
5. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania wizyt w klinice i procedury opisanej w protokole badania.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
7. Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące.
8. Ann Arbor etap II-IV
9. Wynik ryzyka NCCN-IPI ≥ 2
10. Mierzalna choroba, oznaczająca co najmniej 1 węzeł chłonny lub inną zmianę chłoniakową o długiej osi ≥1,5 cm w obrazowaniu CT i co najmniej jedną zmianę wykazującą skłonność do FDG w badaniu FDG-PET.
11. Frakcja wyrzutowa lewej komory co najmniej 45% w badaniu echokardiograficznym lub angiografii radionukleotydowej.
12. Zdolność do połykania tabletek doustnych bez trudności.
13. Wszystkie pacjentki z zachowanym potencjałem rozrodczym muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji lub stosowanie środków antykoncepcyjnych przez cały okres leczenia i przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Uważa się, że wszyscy mężczyźni mają potencjał reprodukcyjny. Kobiety w wieku rozrodczym to te, które: 1) nie ukończyły 50. roku życia i nie miesiączkują przez 24 kolejne miesiące; lub 2) nie zostały wysterylizowane chirurgicznie (przeszły histerektomię i/lub obustronną resekcję jajowodów). Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) w ciągu 7 dni od pierwszego dnia podania leku.

14. Spełnij następujące wymagania laboratorium klinicznego:

    • klirens kreatyniny ≥30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta;
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) (chyba że stężenie bilirubiny pośredniej jest podwyższone z powodu zespołu Gilberta lub hemolizy);
    • AspAT i AlAT ≤ 3 × GGN;
    • Liczba płytek krwi ≥ 50 000/μl, z lub bez wspomagania transfuzją;
    • ANC ≥ 1000/μl, z przewlekłym wspomaganiem czynnika wzrostu granulocytów lub bez;
    • Hemoglobina ≥8 g/dl, z lub bez wspomagania transfuzji.

Kryteria wyłączenia:

2. Każdy aktywny nowotwór inny niż DLBCL 3. Chłoniak z komórek B wysokiego stopnia z rearanżacjami MYC i BCL2, MYC i BCL6 i/lub MYC i BCL2/BCL6 („podwójne trafienie” lub „potrójne uderzenie” DLBCL) 4. Aktualny udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym 5. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego w ciągu 12 miesięcy od daty skriningu. 6. Wcześniejszy autologiczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy od daty badania przesiewowego. 7. Immunoterapia, chemioterapia, radioterapia lub terapia eksperymentalna w ciągu 6 miesięcy przed podaniem leku.

8. Aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka, w tym nieleczona objawowa choroba zewnątrzoponowa. 9. Aktywna niekontrolowana infekcja. 10. Źle kontrolowane objawy depresyjne i/lub obecnie leczone z powodu słabo kontrolowanej depresji.

11. Poważna choroba lub schorzenia, w ocenie Badacza i Sponsora, które znacznie zwiększyłyby stosunek ryzyka do korzyści uczestnictwa w badaniu. Obejmuje to między innymi ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilną dusznicę bolesną, niekontrolowaną cukrzycę, istotne aktywne infekcje i zastoinową niewydolność serca klasy III-IV według New York Heart Association.

12. Drugi nowotwór złośliwy, z wyjątkiem leczonego raka podstawnokomórkowego lub miejscowego raka płaskonabłonkowego skóry, miejscowego raka gruczołu krokowego lub innych nowotworów złośliwych, w przypadku których pacjenci nie stosują aktywnych terapii przeciwnowotworowych i nie mieli dowodów na aktywny nowotwór przez co najmniej 1 rok.

13. Duże operacje chirurgiczne w ciągu ostatnich 3 tygodni lub drobne operacje w ciągu 1 tygodnia od podania roflumilastu. Poważna operacja obejmuje na przykład każde otwarte lub laparoskopowe wejście do jamy ciała lub operacyjną naprawę złamania; drobny zabieg chirurgiczny obejmuje na przykład otwartą biopsję chirurgiczną wyczuwalnego/powierzchniowego węzła chłonnego lub umieszczenie urządzenia dostępu naczyniowego.

14. Inna choroba medyczna lub psychiatryczna lub dysfunkcja narządów, które w opinii badacza zagrażają bezpieczeństwu badanego lub zakłócają ocenę bezpieczeństwa badanego czynnika.

15. Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTc) (zdefiniowane jako QTc >450 ms u mężczyzn i >470 ms u kobiet, korekta Fridericia) lub inne klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG, ocenione przez badacza.

16. Wyjściowa troponina w surowicy powyżej górnej granicy normy. 17. Wyjściowe BNP w surowicy powyżej górnej granicy normy dostosowanej do wieku. 18. Wyjściowa aktywność amylazy powyżej górnej granicy normy. 19. Pacjenci, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV, nie mogą mieć wielolekoopornego zakażenia wirusem HIV, liczby CD4 < 150/μl ani innych współistniejących stanów definiujących AIDS. Serologiczne badania przesiewowe w kierunku HIV są wymagane w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.

20. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV RNA), chyba że zarówno AST, jak i ALT ≤1,25 x GGN i nie jest znana historia przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby. W ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania wymagane jest serologiczne badanie przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C.

21. Osoby z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zgodnie z definicją klasy B lub C Child-Pugh.

22. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. 23. Bieżące stosowanie któregokolwiek z następujących leków: boceprewir, karbamazepina, cyprofloksacyna, kobicystat, koniwaptan, enzalutamid, fluwoksamina, itrakonazol, ketokonazol, mitotan, fenytoina, pozakonazol, ryfampicyna, rytonawir, ziele dziurawca, telaprewir, worykonazol lub zafirlukast.

24. Obecne zastosowanie nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI), w tym efawirenzu, rylpiwiryny, etrawiryny, delawirdyny, newirapiny i lersiwiryny.